Abacavir ist ein Arzneistoff zur
Behandlung
von mit HIV-1 infizierten Patienten im Rahmen einer antiretroviralen
Kombinationstherapie. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte (BfArM) hat für Abacavir erstmals die
Erlaubnis
zur Verordnung eines Arzneimittels, an einen vorherigen Gentest
gebunden. Bei diesem Test wird das Vorhandensein des Genmarkers
HLA-B*5701 überprüft. Bei Patienten mit diesem
Genmarker
kommt es zu teilweise lebensbedrohlichen
Überempfindlichkeitsreaktionen.
Wirkungsmechanismus
Nucleosidische Hemmstoffe der reversen
Transkriptase (NRTI) sind Virustatika. Es handelt sich um
2,3-Didesoxynucleoside, die durch intrazelluläre
Phosphorylierungsschritte zu 2,3-Didesoxynucleosid-5-triphosphaten
bioaktiviert werden.
Als falsches Substrat hemmen diese kompetitiv das Virus-eigene Enzym
reverse Transkriptase, welches bewirkt, dass die in Retro-Viren
vorhandene Erbsubstanz RNA in die beim Menschen übliche
Erbsubstanz DNA umgewandelt wird.
Zusätzlich kommt es zur Beendigung der DNA-Kettenbildung, da
die
fehlende Hydroxygruppe der falschen Bausteine eine Verknüpfung
nach 2 Seiten hin nicht ermöglicht.
Beispiele für Nucleosid-analoge Hemmstoffe der reversen
Transkriptase sind Abacavir, Zidovudin, Zalcitabin, Didanosin, Lamivudin, Stavudin und
Emtricitabin.
Die Behandlung mit einem NRTI oder einer Kombination von mehreren NRTI
senkt die Viruslast und bewirkt einen Anstieg der CD4-Zellzahl. Studien
zeigen, dass eine Kombination von Zidovudin + Didanosin, Zidovudin +
Lamivudin und Zidovudin + Zalcitabin das Fortschreiten der
Immunschwäche verzögert, das Auftreten von
Aids-definierenden
Infektionen vermindert und das Leben verlängert. Studien
zeigen
aber auch, dass sich dieser Nutzen mit der Zeit verliert. Der Grund
dafür liegt in der enormen Wandlungsfähigkeit des
HI-Virus.
Die Resistenz gegen einen Hemmstoff der reversen Transkriptase kann mit
einer Resistenz gegen eine andere Substanz aus dieser Klasse
(Kreuzresistenz) einhergehen.
Zwei Wege führen zur Entstehung einer Multi-Drug-Resistenz und
damit zu einer phänotypischen Resistenz gegenüber
Zidovudin
und allen anderen zugelassenen nucleosidalen
Reverse-Transkriptase-Hemmern. Im ersten Fall sind dies Mutationen an
den Codons 62, 75, 77, 116, und 151 der HIV-reversen Transkriptase, im
zweiten Fall kommt es zu einer Mutation am Codon 69 (T69S) sowie einer
Einfügung von 6 zusätzlichen Basenpaaren an derselben
Position. Liegt eines von beiden Mutationsmustern, die zur
Multi-Drug-Resistenz führen, vor, sind zukünftige
Optionen
stark eingeschränkt.
Abacavir
ist
ein synthetisches carbocyclisches Nucleosid-Analogon mit
Hemmaktivität gegen HIV. Intrazellulär wird es durch
zelluläre Enzyme in den aktiven Metaboliten
Carbovir-Triphosphat
umgewandelt. Carbovir-Triphosphat ist ein Analogon des
Desoxyguanosin-5'-Triphosphates (dGTP). Carbovir-Triphosphat hemmt die
Aktivität der HIV-1 Reversen Transkriptase (RT) durch
Verdrängung des natürlichen Substrates dGTP und durch
die
Inkorporation in die vom Virus gebildete Nucleinsäure. Das
Fehlen
einer 3'-OH-Gruppe in dem inkorporiertem Nucleosid-Analogon verhindert
die Bildung einer 5' → 3'-Phosphodiester-Bindung, die
für die
DNA Ketten-Verlängerung essentiell ist. Der Abbau von Abacavir
erfolgt nicht über das Cytochrom-P450-System (CYP450), sondern
durch die Alkoholdehydrogenase und die Glucuronyl-Transferase. Dadurch
werden Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln weitestgehend
vermieden. Abacavir ist in vitro gut wirksam gegen HIV-1 und hat hier
synergistische Aktivität in Kombination mit Amprenavir,
Nevirapin
und Zidovudin und additive Aktivität in Kombination mit
Dadanosin,
Lamivudin, Stavudin und Zalcitabin. Die virale Resistenz gegen Abacavir
entwickelt sich in vitro und in vivo relativ langsam und erfordert eine
Vielzahl von Mutationen. Abacavir-resistente Isolate können
auch
eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin,
Zalcitabin
und/oder Didanosin zeigen, bleiben aber gegen Zidovudin und Stavudin
empfindlich. Eine Kreuzresistenz zwischen Abacavir und
Proteaseinhibitoren ist aufgrund der unterschiedlichen Enzymziele, die
betroffen sind, unwahrscheinlich. Kreuz-Resistenz zwischen Abacavir und
Nicht-Nucleosidalen Reverse Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) ist wegen
der unterschiedlichen Bindungsstellen an der Reversen Transkriptase
unwahrscheinlich. Eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber
Abacavir wurde bei klinischen Isolaten von Patienten mit
unkontrollierter viraler Replikation festgestellt. Bei erwachsenen
therapienaiven Patienten, die mit Abacavir in Kombination mit Lamivudin
und Zidovudin behandelt wurden, betrug der Anteil der Patienten mit
einer nicht nachweisbaren Viruslast (<400 Kopien/ml) ca. 70%
(Intent-to-treat-Analyse nach 48 Wochen). Dies war mit einem
korrespondierenden Anstieg der CD4-Zellzahl verbunden. In einer
Vergleichsstudie bei Kindern mit unverblindeten Nucleosidalen RT
Inhibitor-Kombinationen (NRTI) war der Anteil der Kinder mit HIV-1 RNA
<= 400 Kopien/ml in Woche 48 in der mit Abacavir und Lamivudin
(71%)
oder Abacavir und Zidovudin (60%) behandelten Gruppe höher als
in
der mit Lamivudin und Zidovudin (47%) behandelten Gruppe (p = 0,09;
Intent-to-treat-Analyse). Patienten, die bereits intensiv mit NRTI
behandelt wurden, profitieren kaum von der zusätzlichen Gabe
von
Abacavir. Es ist unwahrscheinlich, dass klinische Isolate, die
gegenüber drei oder mehr der verfügbaren
nucleosidanalogen
Reverse Transkriptase-Hemmer resistent sind, Abacavir-empfindlich sind.
Gegenanzeigen
(Kontraindikationen)
Im
Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der
Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative
Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht
verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für
genauere Informationen bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Absolute
Gegenanzeigen
- bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir
- schwere Leberfunktionsstörungen
Relative
Gegenanzeigen
- Schwangerschaft
- Stillzeit
- Hepatomegalie
- metabolische Azidose/Lactatazidose
- Hepatitis
- bekannte Risikofaktoren für eine Lebererkrankung
- bei Patienten mit einer hohen Viruslast (> 100.000 Kopien/ml)
ist
die Wahl der Behandlung mit der Dreifachkombination Abacavir, Lamivudin
und Zidovudin besonders sorgfältig abzuwägen
- mittelschwere Leberfunktionsstörung
- Nierenerkrankung im Endstadium
Nebenwirkungen
(unerwünschte
Wirkungen)
Es handelt sich hier um eine
vollständige
Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen
bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Unerwünschte Wirkungen,
ohne Angabe der Häufigkeit
- Lactatazidose: Fälle von Lactatazidose, die manchmal
tödlich verliefen und in der Regel mit schwerer Hepatomegalie
und
Steatose assoziiert waren, wurden unter Behandlung mit Nucleosidanaloga
beobachtet.
- Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung
des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten assoziiert,
einschließlich eines Verlustes von peripherem und fazialem
Unterhautfettgewebe, vermehrtem intraabdominellen und viszeralen
Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und dorsozervikaler
Fettansammlung (Stiernacken).
- Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit
Stoffwechselanomalien assoziiert, wie Hypertriglyceridämie,
Hypercholesterolämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie
und
Hyperlactatämie.
- Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum
Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie
eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale
opportunistische Infektionen entwickeln.
- Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit
allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung
oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie
berichtet.
Häufige
unerwünschte Wirkungen (> 1/100)
- Überempfindlichkeit: in klinischen Studien entwickelten etwa
5%
der Patienten unter Abacavir-Behandlung eine
Überempfindlichkeitsreaktion; einige dieser Fälle
waren
lebensbedrohlich und verliefen trotz Vorsichtsmaßnahmen
tödlich. Diese Reaktion wird durch das Auftreten von Symptomen
charakterisiert, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Bei fast
allen Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen traten
Fieber
und/oder Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder
urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten
Überempfindlichkeitsreaktionen auch ohne Fieber oder
Hautausschlag
auf. Die Anzeichen und Symptome einer
Überempfindlichkeitsreaktion
auf Abacavir sind unten aufgelistet. Diese wurden entweder in
klinischen Studien oder nach der Markteinführung beobachtet.
Bei
Kindern wurde im Vergleich zu Erwachsenen häufiger
über
Hautausschlag (81% bzw. 67%) und gastrointestinale Manifestationen (70%
bzw. 54%) berichtet. Folgende Anzeichen und Symptome traten bei
mindestens 10% der Patienten mit einer
Überempfindlichkeitsreaktion (5%) auf:
-- Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder
urtikariell)
-- Übelkeit
-- Erbrechen
-- Diarrhoe
-- Bauchschmerzen
-- Dyspnoe
-- Husten
-- Fieber
-- Lethargie
-- Allgemeines Krankheitsgefühl
-- Kopfschmerzen
-- Erhöhte Leberwerte
-- Myalgie
Weitere Anzeichen und Symptome einer
Überempfindlichkeitsreaktion ohne Angabe der
Häufigkeit:
-- Geschwüre im Mund
-- Halsschmerzen
-- akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (akutes Lungenversagen),
respiratorische Insuffizienz
-- Ödeme
-- Lymphadenopathie
-- Blutdruckabfall
-- Konjunktivitis
-- Anaphylaxie
-- Parästhesie
-- Lymphopenie
-- Hepatitis
-- Leberversagen
-- selten Myolyse
-- Arthralgie
-- Erhöhung der Kreatinin-Phosphokinase
-- Erhöhung des Kreatinins
-- Nierenversagen
- Die folgenden unerwünschten Reaktionen können im
Zusammenhang mit Abacavir stehen. Die Mehrheit davon führte
nicht
zu einem Abbruch der Therapie, jedoch muss bei Auftreten eines dieser
Symptome die Möglichkeit einer
Überempfindlichkeitsreaktion
sorgfältig abgeklärt und ausgeschlossen werden:
- Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe
- Kopfschmerzen
- Anorexie
- Fieber, Lethargie, Müdigkeit
- Hautausschlag (ohne systemische Symptome)
Seltene
unerwünschte Wirkungen (> 1/10000)
- Pankreatitis: Über das Auftreten einer Pankreatitis unter
Abacavir-Therapie wurde berichtet, ein kausaler Zusammenhang mit der
Behandlung ist aber nicht sicher.
- Veränderungen der Laborwerte
Sehr
seltene unerwünschte Wirkungen (< 1/10000)
- Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale
Nekrolyse
