Amiodaron wird zur Behandlung
tachykarder
Herzrhythmusstörungen, wie z. B. AV-junktionalen Tachykardien,
supraventrikuläre Tachykardien bei
Wolff-Parkinson-White-Syndrom
oder paroxysmales Vorhofflimmern, eingesetzt. Seine antiarrhythmische
Potenz beruht auf einer Verlängerung der Repolarisation,
oftmals
im Oberflächen-EKG erkennbar an einer Verlängerung
der
QT-Zeit. Im Vergleich zu anderen Klasse-III-Substanzen wird die geringe
Rate an proarrhythmischen Effekten, insbesondere von Torsades de
pointes-Tachykardien, vor allem mit der zusätzlichen
Beeinflussung
unterschiedlicher kardialer Kanalstrukturen durch Amiodaron
erklärt. Trotz der niedrigen Proarrhythmierate sollte man die
in
der Literatur beschriebenen klinischen Konstellationen und
Einflüsse kennen, bei denen Amiodaron-assoziierte Torsades de
pointes-Tachykardien dokumentiert wurden. Proarrhythmische Effekte
unter Amiodaron treten generell im Zusammenhang mit
Arzneimittelwirkungen und/oder Elektrolytverschiebungen auf.
Wirkungsmechanismus
Zur Therapie der symptomatischen und
behandlungsbedürftigen tachykarden supraventrikulären
und
ventrikulären Herzrhythmusstörungen stehen die
Antiarrhythmika zur Verfügung. Die Wirkung der Antiarrhythmika
basiert auf Interaktionen mit Ionenkanälen, Rezeptoren oder
Ionenpumpen. Es kommt vor allem zur Blockade von
Natriumkanälen,
zur Beeinträchtigung von Kaliumkanälen und zur
Blockade der
Calciumkanäle vom L-Typ. Wegen der Vielzahl und strukturellen
Verschiedenheit der Wirkstoffe hat sich die an den unterschiedlichen
Wirkungsmechanismen orientierte Einteilung nach Vaughan Williams
bewährt. Während der Systole, d. h. bei der
Kontraktion des
Herzmuskels, verändert sich die elektrische Spannung (das
Membranpotential) charakteristisch, verursacht durch phasenartig
ablaufende Ionenströme. Das Einströmen von Na+-Ionen
und
Ca2+-Ionen in die Herzmuskelzelle löst eine Kontraktion aus.
Das
Ausströmen von K+-Ionen aus der Zelle, wodurch das
Elektrolytgleichgewicht wiederhergestellt wird, beendet den Prozess.
Während des gesamten Aktionspotentials, das die Phase 0 bis 3
umfasst, ist die Membran depolarisiert. Man bezeichnet diesen Zustand
als refraktär, d. h. die Membran bleibt dabei vor einem
weiteren
depolarisierenden Reiz geschützt. Die
Klasse-III-Antiarrhythmika
verlängern, ohne Beeinflussung der
Schrittmacheraktivität,
die Dauer des Aktionspotentials (Kaliumkanalblocker). Der Herzschlag
wird durch Verzögerung des repolarisierenden Kaliumstroms
verlangsamt. Eine bedeutsame Nebenwirkung dieser Substanzklasse ist die
Auslösung einer charakteristischen
Herzrhythmusstörung
(Torsades de pointes-Arrhythmie), die durch Verlängerung des
Aktionspotentials (verlängertes QTc-Intervall) hervorgerufen
wird
und lebensbedrohlich sein kann.
Der kombinierte Einsatz eines ICD (implantierbarer Defibrillator) mit
einem Antiarrhythmikum verringert die Häufigkeit der
Elektroschockauslösung durch den ICD (Verbesserung der
Lebensqualität). Ferner gelingt die Elektrokonversion von
chronischem Vorhofflimmern leichter bei gleichzeitiger Gabe von
Klasse-III-Antiarrhythmika.
Amiodaron
bewirkt
eine Hemmung des Kaliumausstroms in der Phase III des Aktionspotentials
im Myokardgewebe und verlängert dadurch selektiv die
Repolarisationsdauer und Refraktärperiode des
Aktionspotentials.
Dies führt zu einer Unterdrückung von Ektopien und
Reentry-Mechanismen ohne Beeinträchtigung der
Kontraktionskraft
des Myokards. Amiodaron reduziert die Leitungsgeschwindigkeit und
verlängert die Refraktärzeit in akzessorischen
atrioventrikulären Bahnen. Die Verlängerung der
langsamen
diastolischen Depolarisation im Schrittmacherpotential führt
zu
einer Unterdrückung der Automatie im Schrittmachergewebe mit
Verlangsamung der Herzfrequenz, die atropinresistent ist. Amiodaron
zeigt eine dosisabhängige, nicht kompetitive Hemmung der
alpha-
und beta-adrenergen Aktivitäten. Hämodynamisch
äußert sich dies in einer koronar- und
gefäßdilatatorischen Wirkung und ebenso in einer
Verbesserung der Sauerstoffbilanz. Amiodaron weist bei oraler Gabe
keinen signifikant negativ inotropen Effekt auf. Bei i.v. Gabe kann es
hauptsächlich nach Injektion zu einer Verminderung der
Kontraktilität kommen. Amiodaron wird auf Grund seines
wichtigsten
Wirkeffektes, eine Verlängerung der Repolarisation durch
Blockade
der IK- und Ito-Kaliumkanäle, den Antiarrhythmika mit
Klasse-III-Wirkung nach Vaughan Williams zugerechnet. Aufgrund
zusätzlicher multipler Kanalbeeinflussungen weist das
Präparat jedoch Eigenschaften aller vier
Antiarrhythmika-Klassen
auf. Amiodaron blockiert L-Calciumkanäle (Klasse-IV-Effekt)
und
vermindert die Geschwindigkeit der Erregungsleitung durch Reduktion des
schnellen Natriumeinstroms (Klasse-I-Effekt). Ferner weist Amiodaron
β-Rezeptor blockierende Eigenschaften (Klasse-III-Effekt) vom
nichtkompetitiven Typ auf. Hierdurch wird der additive Effekt zur
kompetitiven Wirkung klassischer β-Rezeptorenblocker
erklärt.
Die selektive Verlängerung der Aktionspotentialdauer
äußert sich im Oberflächen-EKG
während der
Therapie mit Amiodaron in einer Zunahme der QT-Zeit durch Abflachung
und Verbreiterung der T-Welle, u.U. mit Ausbildung einer U-Welle. Die
Inhomogenität dieser Verlängerung der Repolarisation
ist
jedoch geringer ausgeprägt als bei anderen
Klasse-III-Substanzen.
Durch die Hemmung der schnell leitenden Natriumkanäle kann
eine
QRS-Verbreiterung sowie eine Verlängerung der PQ-Zeit
auftreten.
Die atrioventrikuläre Überleitung kann
verzögert, eine
Herzinsuffizienz verstärkt werden (v.a. nach parenteraler
Applikation). Bei einer übermäßigen
QT-Verlängerung besteht ein erhöhtes Risiko
für das
Auftreten von Torsades de pointes (weniger als 1 %). Auch wenn
Proarrhythmien unter Amiodaron selten sind, muss in der klinischen
Anwendung auf arrhythmogene Konstellationen geachtet werden, um das
Therapierisiko bei Patienten mit Bradykardie, Herzinsuffizienz oder
Elektrolytverarmung zu minimieren. Klinische Beobachtungen weisen auf
das gesteigerte Proarrhythmierisiko einer Kombinationstherapie aus
Amiodaron, β-Blockern und Digitalisglycosiden bei reduzierter
linksventrikulärer Pumpfunktion hin.
Amiodaron ist ein Benzofuran-Derivat, das sowohl bei
supraventrikulären als auch bei ventrikulären
Rhythmusstörungen wirkt. Amiodaron zeigt enge strukturelle
Verwandtschaft zum Urikosurikum Benzbromaron. Strukturelle
Ähnlichkeit besteht auch zum Thyroxin und zum Psoralen und
anderen
Furocumarinen, was zur Folge hat, dass bei seiner Verabreichung hyper-
und hypothyreotische Zustände auftreten können und
mit einer
Photosensibilisierung zu rechnen ist. Auch die Verstärkung des
gerinnungshemmenden Effekts der 4-Hydroxycumarin-Derivate
könnte
man mit einer strukturellen Ähnlichkeit in Verbindung bringen.
Amiodaron ist außer den β-Adrenozeptorenblockern das
bisher
einzige Antiarrhythmikum, das die Mortalität im Vergleich zu
Placebo senken konnte. Die Steuerbarkeit ist jedoch gering, da
Amiodaron im Gewebe stark angereichert wird und die Halbwertszeit mit
14-28 Tagen (in Einzelfällen bis zu 100 Tagen) sehr hoch ist.
Amiodaron entfaltet im Tierexperiment und bei der Anwendung am Menschen
akut keine oder nur geringe Wirkungen. Der antiarrhythmische Effekt ist
bei oraler Gabe erst nach Tagen maximal. Hemmung der Umwandlung von T4
in T3 → T4↑, T3↓: Da Amiodaron die periphere
Umwandlung
von Thyroxin (T4) in das wirksamere 3,5,3'-Triiodthyronin (T3) hemmt
und dadurch zu vermehrter Bildung von 3,3',5'-Triiodthyronin (reverse
T3, rT3) führt, wird die Verlängerung der
Aktionspotentialdauer und damit der Refraktärzeit mit einer
verminderten Wirkung der Schilddrüsenhormone im Myokard in
Zusammenhang gebracht (lokale Hypothyreose). Unterstützt wird
diese Annahme durch die Tatsache, dass eine Hypothyreose mit
ähnlichen kardialen elektrophysiologischen
Veränderungen
einhergeht. Dieser Effekt kann auch erst Monate nach Therapieende
auftreten.
Gegenanzeigen
(Kontraindikationen)
Im
Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der
Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative
Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht
verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für
genauere Informationen bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Absolute Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen Amiodaron;
- Sinusbradykardie (< 55 Schläge/min);
- alle Formen einer Leitungsverzögerung
(sinuaurikuläre und
nodale Leitungsverzögerung) einschließlich Syndrom
des
kranken Sinusknotens, AV-Block II. und III. Grades sowie bi- und
trifaszikuläre Blöcke, sofern kein Herzschrittmacher
eingesetzt ist (Gefahr eines Sinusknotenstillstands);
- Schilddrüsenerkrankungen;
- vorbestehende QT-Verlängerung;
- Hypokaliämie;
- Iodallergie;
- anamnestisch bekanntes angioneurotisches Ödem
(hereditär
oder idiopathisch, z. B. infolge einer früheren
Amiodaron-Therapie).
für die i.v.Injektion zusätzlich:
- Kreislaufkollaps;
- Hypotonie;
- Herzinsuffizienz;
- schwere Ateminsuffizienz;
- Kardiomyopathie.
Es
handelt sich hier um eine
vollständige
Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen
bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Unerwünschte
Wirkungen, ohne Angabe der Häufigkeit - Angioneurotisches Ödem
(Quincke-Ödem);
- Bei männlichen Patienten sind nach längerer
Behandlung
erhöhte Serumspiegel für LH und FSH gemessen worden,
die auf
testikuläre Dysfunktionen hindeuten.
oral zusätzlich:
- Lungenblutung
Sehr häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/10) - Mikroablagerung an der
Vorderfläche der
Hornhaut des Auges, üblicherweise auf die Region unterhalb der
Pupille begrenzt mit Sehstörungen (Schleiersehen,
Farbhöfe um
Lichtquellen), bilden sich 6-12 Monate nach Absetzen von Amiodaron
zurück.
- gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen,
Geschmacksveränderungen zu Behandlungsbeginn, reversibel;
- isolierte Erhöhung der Serumtransaminasen (1,5 bis 3-fache
des
Normalwertes) normalisieren sich spontan oder bei Dosisreduktion;
- Photosensibilisierung mit Erythem und Hautausschlag, erhöhte
Sonnenbrandneigung.
Häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/100) - Hyperpigmentierung (Pseudozyanose), erst
nach
längerer Behandlung. Die Verfärbung bildet sich
innerhalb 1-4
Jahre nach Absetzen des Präparates zurück;
- Hypothyreose: Gewichtszunahme, Abgeschlagenheit, extreme Bradykardie;
- Hyperthyreose: Gewichtsverlust, Tachykardie, Tremor,
Nervosität,
vermehrtes Schwitzen, Wärmeintoleranz, Wiederauftreten von
Arrhythmien oder Angina pectoris, Herzinsuffizienz;
- Bradykardie (normalerweise moderat und dosisabhängig);
- akute Hepatitis mit stark erhöhten Serumtransaminasen
und/oder
ein cholestatischer Ikterus, einschließlich Leberversagen,
mit in
Einzelfällen tödlichem Verlauf;
- Schlafstörungen, Albträume;
- Muskelschwäche;
- extrapyramidaler Tremor.
- parenteral zusätzlich: Reaktionen an der Einspritzstelle
(Schmerzen, Erythem, Ödem, Nekrose, Extravasation,
Infiltration,
Entzündung, Verhärtung, Thrombophlebitis, Phlebitis,
Cellulitis, Infektion, Änderung in der Pigmentierung)
Gelegentliche unerwünschte Wirkungen (> 1/1000) - Schwindel;
- Überleitungsstörungen (SA-Block, AV-Block);
- Müdigkeit;
- Verminderte Libido;
- Koordinationsstörungen;
- Parästhesien;
- periphere sensorische Neuropathien und/oder Myopathien reversibel
nach Absetzen;
- Proarrhythmische Wirkungen in Form von Veränderungen oder
Verstärkung der Herzrhythmusstörungen, die zu starker
Beeinträchtigung der Herztätigkeit mit der
möglichen
Folge des Herzstillstandes führen können.
- Bauchschmerzen, Völlegefühl, Verstopfung, Anorexie.
- Atypische Pneumonie als Ausdruck einer
Überempfindlichkeitsreaktion
(Hypersensitivitäts-Pneumonitis), alveoläre oder
interstitielle Pneumonien oder Fibrosen, Pleuritis, Bronchiolitis
obliterans mit Pneumonie/BOOP. Einzelfälle mit
tödlichem
Verlauf wurden berichtet. Nicht produktiver Husten und Atemnot sind
erste Anzeichen der vorgenannten Lungenveränderungen. Des
Weiteren
können Gewichtsverlust, Fieber und
Schwächegefühl
auftreten.
Seltene unerwünschte Wirkungen (> 1/10000) - Vaskulitis;
- vorübergehend eingeschränkte Nierenfunktion;
- Thrombozytopenie.
- Im Zusammenhang mit Allgemeinnarkose: atropinresistente Bradykardie,
Blutdruckabfall, Überleitungsstörungen und
reduziertes
Herzminutenvolumen
Sehr seltene unerwünschte Wirkungen (< 1/10000) - Optikusneuropathie/Optikusneuritis (evtl.
mit anschließender permanenter Blindheit);
- schwere Hyperthyreosen mit tödlichem Verlauf;
- Schocklunge (ARDS) nach chirugischem Eingriff, in
Einzelfällen tödlicher Verlauf;
- Ausgeprägte Bradykardie oder Sinusknotenstillstand, vor
allem
bei älteren Patienten oder bei gestörter
Sinusknotenfunktion;
- Asystolie;
- Torsades de pointes, Kammerflimmern, -flattern;
- hämolytische oder aplastische Anämie;
- Benigne intrakraniale Drucksteigerungen (Pseudotumor cerebri),
zerebrale Ataxie, Kopfschmerzen;
- Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischem
Hormon (SiADH);
- Erythembildung unter Strahlentherapie, Erythema nodosum und wenig
spezifische Exantheme;
- exfoliative Dermatitis;
- Alopezie;
- Epididymitis;
- Impotenz;
- erhöhter Kreatiningehalt des Blutes;
- chronische Leberkrankheiten (in Einzelfällen mit
tödlichem Verlauf), Leberzirrhose;
- Bronchospasmus bei Patienten mit schwerer respiratorischer
Insuffizienz und besonders bei Asthmatikern.
parenteral zusätzlich:
- anaphylaktoide Reaktionen bis zum Schock;
- Hypotension, Schweißausbruch und Flush;
- Bronchospasmen bis zur Apnoe bei atmungsinsuffizienten Patienten und
besonder bei Asthmatikern.
