Bosentan hemmt das natürlich
vorkommende
Hormon Endothelin-1 (ET-1), das die Verengung der
Blutgefäße
bewirkt. Somit sorgt Bosentan für eine Dilatation der
Blutgefäße.
Im Gegensatz zu anderen peripheren Vasodilatatoren erfolgt keine
reflexive Sympathikus- und Renin-Angiotensin-System-Aktivierung.
Bosentan wird zur Behandlung der primären und
sekundären
pulmonalen Hypertonie eingesetzt (Orphan-Drug-Status) und ist indiziert
zur Reduzierung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei
Sklerodermie-Patienten (Orphan-Dug-Status).
Wirkungsmechanismus
Endothelin-1 gehört zu den
stärksten
derzeit bekannten Vasokonstriktoren. Es bildet zusammen mit den Typen
Endothelin-2 und Endothelin-3 eine Gruppe von
gefäßaktiven
Peptiden aus 21 Aminosäuren. Nach Stimulation der
Endothelzellen
durch Hypoxie oder Ischämie wird innerhalb von Minuten die
Synthese von Endothelin-1 in Gang gesetzt. Über 2 Vorstufen
erfolgt die Umwandlung zu Endothelin-1 durch
Endothelin-Converting-Enzyme (ECE). Endothelin-1 bindet an 2 Typen von
Rezeptoren (ET-A- und ET-B-Rezeptor). ET-A-Rezeptoren finden sich vor
allem auf glatten Gefäßmuskelzellen sowie auf
Myozyten des
Herzens. Die Interaktion von Endothelin-1 mit ET-A-Rezeptoren, die mit
hoher Affinität erfolgt, ruft über eine
Erhöhung der
intrazellulären Calciumkonzentration eine starke
Vasokonstriktion
hervor. Die Bindung von Endothelin-1 an ET-B-Rezeptoren, die auf
Endothelzellen, im Intestinaltrakt sowie im ZNS vorkommen, hat dagegen
die Elimination von Endothelin sowie eine vasodilatierende und
antiproliferative Wirkung zur Folge, die zum Teil auf der Freisetzung
von Stickstoffmonoxid und Prostacyclin beruht.
Endothelin-1 fördert Fibrosen, Zellproliferation,
Herzhypertrophie
und -umbau und wirkt entzündungsfördernd.
Erhöhte
Endothelin-1-Konzentrationen liegen im Plasma und Lungengewebe von
Patienten vor, die an Pulmonalarterienhypertonie sowie anderen
Herz-Kreislauf-Störungen und Bindegewebserkrankungen leiden,
darunter Sklerodermie, akutes und chronisches Herzversagen,
Myokardischämie, systemische Hypertonie und Atherosklerose,
was
auf eine pathophysiologische Beteiligung von Endothelin-1 bei diesen
Erkrankungen schließen lässt. Bei
Pulmonalarterienhypertonie
und Herzversagen stehen erhöhte Endothelin-1-Konzentrationen
in
enger Korrelation mit der Schwere und der Prognose dieser Erkrankungen.
Endothelin-Rezeptorantagonisten sind gegen die starke
vasokonstriktorische Wirkung von Endothelin gerichtet und senken
erhöhten Blutdruck. Als erster Vertreter dieser Stoffklasse
wurde
2002 Bosentan zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
zugelassen. Sitaxentan folgte im Jahr 2006. Mit Ambrisentan wurde 2008
ein weiterer Endothelin-Rezeptorantagonist eingeführt.
Bosentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptorantagonist mit
Affinität sowohl zu ET-A- als auch zu ET-B-Rezeptoren. Es
konkurriert mit Endothelin-1 und anderen Endothelin-Peptiden um die
Bindung an ET-A- und ET-B-Rezeptoren. Die Affinität von
Bosentan
zu ET-A-Rezeptoren (Ki 4,1-43 nM) ist etwas höher als zu
ET-B-Rezeptoren (Ki 38-730 nM). Es antagonisiert spezifisch
ET-Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezeptoren. Bosentan
verringert sowohl den pulmonalen als auch den systemischen
Gefäßwiderstand, wodurch es zu einem Anstieg des
Herzzeitvolumens ohne Anstieg der Herzfrequenz kommt. Außer
zur
Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie ist Bosentan auch
zugelassen zur Reduzierung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei
Patienten mit systemischer Sklerose, die an digitalen Ulzerationen
leiden.
Sitaxentan ist ein potenter und hochselektiver ET-A-Rezeptorantagonist
(Ki 0,35 nM). Die Affinität zu ET-A-Rezeptoren ist ca.
6500-mal
höher als zu ET-B-Rezeporen.
Ambrisentan besitzt ebenfalls eine hohe Selektivität
für den Endothelin-A-Rezeptor.
Bosentan
ist
ein nicht-selektiver kompetitiver Antagonist am Endothelin-A- und am
Endothelin-B-Rezeptor mit einer höheren Affinität zum
A-Rezeptor. Endothelin ist einer der stärksten, bekannten
natürlichen Vasokonstriktoren. Bei der pulmonalen Hypertonie
sind
die Spiegel an Endothelin erhöht; dadurch wird das
Krankheitsbild
verschärft, weil an den glatten Muskelzellen der Lunge und den
Herzmuskelzellen über den Endothelin-A Rezeptor eine
verstärkte und langanhaltende Kontraktion erwirkt wird. Die
Aktivierung von Endothelin-B-Rezeptoren führt ebenfalls zur
Vasokonstriktion, zusätzlich wird dadurch auch die
Zellproliferation, Fibrose und Apoptose vermittelt. Durch den
erhöhten Druck in der Lunge und wegen der ebenfalls
Endothelin-vermittelten chronischen Entzündungsreaktion wird
die
bindegewebige Umwandlung der Lungengefäße
gefördert und
die Elastizität des Lungengewebes lässt weiter nach.
Die
verstärkte Neubildung von Bindegewebszellen und Kollagen kann
zu
einer Lungenfibrose führen, durch Apoptose kann es zum
Absterben
von Herzmuskelzellen kommen. Durch Bosentan werden vor allem die
Gefäße erweitert und das Herzzeitvolumen
erhöht. Da
andere neurohormonale Systeme nicht beeinflusst werden, kommt es nicht
zur Erhöhung der Herzfrequenz.
Gegenanzeigen
(Kontraindikationen)
Im
Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der
Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative
Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht
verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für
genauere Informationen bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Absolute Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegenüber Bosentan
- Mittlere bis schwere Leberfunktionsstörungen
(Child-Pugh-Klasse B oder C)
- Über dreifach über den Normwert erhöhte
Leber-Aminotransferasen (Aspartat-Aminotransferase und
Alanin-Aminotransferase) schon vor Behandlungsbeginn
- Systemischer systolischer Blutdruck unter 85 mmHg
- Schwangerschaft
- Frauen im gebärfähigen Alter, die keine
zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden
Relative Gegenanzeigen
Stillzeit
Nebenwirkungen (unerwünschte
Wirkungen)
Es
handelt sich hier um eine
vollständige
Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen
bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
