Carboplatin ist ein zytostatisch
wirksamer Platinkomplex. Die eigentliche Wirkform der
Platinverbindungen ist der elektrophile Aquo-Komplex, der vor allem
intrazellulär entsteht. Er bewirkt eine Vernetzung von
DNA-Strängen und hemmt auf diese Weise die Zellteilung.
Wirkungsmechanismus
Die Wirkung der zytostatisch wirksamen
Platinkomplexe beruht letztlich - wie die der Alkylanzien, z.B.
Cyclophosphamid - auf einer Reaktion mit der DNA und daraus folgend auf
einer Hemmung der Zellteilung. In wässrigen Medien, wie auch
den Körperflüssigkeiten, entstehen durch Hydrolyse
des jeweiligen Komplexes einfach oder zweifach geladene
Platin-Wasserkomplexe, die mit nucleophilen Zentren anderer
Moleküle, wie der DNA reagieren. Im Falle der DNA hat dies
eine Quervernetzung mit anschließender
Funktionsunfähigkeit zur Folge.
Carboplatin
wirkt antineoplastisch und zytozid.
Seine zytozide Wirkung beruht auf einer Quervernetzung der DNA-Einzel-
und Doppelstränge durch Platinierung mit einer
Störung der Matrizenfunktion. Wie beim strukturverwandten
Cisplatin entstehen in wässrigen Medien und in
Körperflüssigkeiten, beispielsweise im Plasma und im
Cytosol, durch Hydrolyse einfach oder zweifach geladene
Platin-Wasser-Komplexe, die mit nucleophilen Zentren anderer
Moleküle, wie der DNA, reagieren können und diese
durch Quervernetzung an der Teilung hindern. Die Wirkung ist
unabhängig vom Zellzyklus. Intrastrangvernetzungen werden
durch die Entstehung von Addukten aus dem aktivierten Platin-Komplex
und vorwiegend dem N7-Atom des Guanins gebildet. Dadurch entstehen
1,2-Intrastrangverbindungen mit dem angrenzenden
Guanosin-Molekül, den benachbarten Guanosin- und
Adenosinmolekülen oder zwischen benachbarten
Guanosinmolekülen. Zusätzlich entstehen auch
Interstrangvernetzungen innerhalb der DNA-Helix. Alle entstehenden
Verbindungen sind sehr stabil.
Unterschiede zwischen Carboplatin und Cisplatin
ergeben sich u.a. aus der Kinetik der Substanzen. Carboplatin reagiert
deutlich langsamer als Cisplatin. Aus in vitro-Studien ergibt sich ein
Maximum der DNA-Quervernetzung für Cisplatin nach 6-12h,
für Carboplatin erst 12-18h nach Zugabe. Als Ursache wird die
deutlich höhere Stabilität der
Dicarboxylat-Ringstruktur des Carboplatins und damit verbunden die
erschwerte Hydrolysierbarkeit des Komplexes zur aktiven Form angesehen.
Um äquivalente DNA-Bindungsraten zu erreichen, muss
Carboplatin, vgl. mit Cisplatin, in höheren Dosen verabreicht
werden, Carboplatin ist auf molarer Basis 45mal weniger zytotoxisch
wirksam als Cisplatin. Trotz dieser Unterschiede zeigen Untersuchungen
an Experimentaltumoren der Maus sowie an menschlichen Xenografttumoren
eine prinzipiell vergleichbare antineoplastische Wirksamkeit beider
Platinkomplexe, wenn sie in bioäquivalenten Dosierungen
verabreicht werden. Darüber hinaus besteht im Tierexperiment
eine komplette Kreuzresistenz zwischen den beiden
Platin-Komplex-Verbindungen. Als Vorteil kann die erhöhte
Tumorselektivität von Carboplatin angesehen werden.
Organschäden, insbesondere nephrotoxische und hepatotoxische
Effekte sollen danach geringer sein als bei Cisplatin. In der Tat gehen
aus präklinischen Studien bei äquivalenter Dosierung
(z.B. halbmaximale letale Dosis) nach Gabe von Carboplatin deutlich
geringere Nierenfunktionsstörungen als nach Cisplatin hervor.
Es ist daher besonders für Patienten mit
vorgeschädigten Nieren, bzw. Patienten, welche die notwendige
Hydratation bei der Cisplatintherapie nicht tolerieren, indiziert. Auch
die emetische, neurotoxische und ototoxische Wirkung von Carboplatin
ist nach tierexperimentellen Untersuchungen geringer als nach
Cisplatin. Ungünstig wirkt sich dagegen die myelosuppressive
Wirkung von Carboplatin aus, die sich vor allem als Thrombozytopenie
manifestiert und wesentlich stärker ausgeprägt ist
als unter der Gabe von Cisplatin. Diese Myelosuppression stellt die
dosislimitierende Nebenwirkung für Carboplatin bei der
klinischen Anwendung dar.
Gegenanzeigen
(Kontraindikationen)
Im
Folgenden sind absolute Gegenanzeigen (Situationen in denen der
Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative
Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht
verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für
genauere Informationen bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Absolute Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen Carboplatin oder andere
Platinverbindungen;
- Schwangerschaft;
- Stillzeit;
- schwere Nierenfunktionsstörungen (GFR < 30 ml/min
oder Kreatinin-Clearance < 20 ml/min);
- bestehende schwere Knochenmarksuppression;
- blutende Tumore.
Relative Gegenanzeigen
Eingeschränkte Nierenfunktion (Dosisanpassung, Anwendung nur
unter besonderer Vorsicht).
Nebenwirkungen
(unerwünschte
Wirkungen)
Es handelt sich hier um eine
vollständige
Liste der Nebenwirkungen, für genauere Informationen bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Unerwünschte
Wirkungen - Allgemein
- Eine Myelosuppression ist schwerer und länger anhaltend bei
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, intensiver
Vorbehandlung, herabgesetztem Allgemeinzustand und mit einem Alter
>65 Jahre.
- Im Allgemeinen sind Knochenmark-Funktionsstörungen
reversibel und nicht kumulativ, wenn Carboplatin nach den
Dosierungsempfehlungen angewendet wird.
- Der Nadir wird bei Monotherapie meist nach 21 Tagen erreicht, bei
Kombinationstherapie nach 15 Tagen. Die Thrombozyten und Leukozyten
haben meist nach 28 Tagen ihre Ausgangswerte wieder erreicht, manchmal
aber auch erst nach 35 bzw. 42 Tagen.
- Nierenfunktionsstörungen mit meist reversiblem Anstieg des
Serumkreatinins und/oder des Harnstoffstickstoffs sind
häufiger und stärker ausgeprägt bei
vorbestehender Nierenfunktionsstörung. Ungeklärt ist,
ob bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durch
Hydratationsmaßnahmen eine weitere Verschlechterung der
Organfunktion vermieden werden kann.
- Periphere Polyneuropathien sind bei älteren Patienten bzw.
solchen Patienten, die mit Cisplatin vorbehandelt sind,
ausgeprägter und häufiger.
- Bei Patienten, die in der Vorgeschichte mit platinhaltigen
Arzneimitteln behandelt wurden, ist das Risiko allergischer Reaktionen
einschließlich Anaphylaxie erhöht.
- Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor
Therapiebeginn waren Nierenfunktionsstörungen
häufiger und stärker ausgeprägt als bei
Patienten mit normaler Organfunktion.
- Auftretende Elektrolytverluste sind geringfügig und
verlaufen meist ohne klinische Symptome
- Bei vorbehandelten Patienten scheint Erbrechen häufiger zu
sein. Das Erbrechen begann ungefähr 6 Stunden nach der
Verabreichung von Carboplatin, es war von relativ kurzer Dauer und
klang nach 24 Stunden meist wieder ab.
Sehr
häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/10)
- Thrombozyten-Tiefstwerte von weniger als 50000/μ (30%)
- Leukozyten-Tiefstwerte von weniger als 2000/μ (20%)
- Hämoglobinabfall auf <=9,5g/100,l (48%)
- Nierenfunktionsstörungen mit meist reversiblem Anstieg des
Serumkreatinins und/oder des Harnstoff-Stickstoffs (bei Verabreichung
ohne Bewässerungsprogramm und forcierter Diurese 15%)
- Hyperurikämie (25%)
- Abfall der Plasmaelektrolyte (Magnesium, Kalium, Natrium, selten
Calcium)
- Hörstörungen im Hochfrequenzbereich (4000 bis 8000
Hz)
- Anstieg der Leberenzyme (meist reversibel)
- Übelkeit mit und ohne Erbrechen
- Schmerzhafte gastrointestinale Beschwerden
Gelegentliche
unerwünschte Wirkungen (> 1/1000)
- Infektionen und/oder Blutungen (in Einzelfällen
lebensbedrohlich)
- Abfall der Kreatinin - Clearance unter 60 ml/min (meist reversibel)
- Zentralnervöse Symptome (Evtl. auch in Zusammenhang mit
Antiemetika)
- Haarausfall
- Fieber und Schüttelfrost
- Mukositis
- Asthenie
- Unwohlsein
- Geschmacksveränderungen
Sehr
seltene unerwünschte Wirkungen (< 1/10000)
- Febrile Neutropenie
- Notwendigkeit einer Erythrozytensubstitution (eventuell
lebensbedrohlich)
- Hyponatriämie (Kausalzusammenhang nicht gesichert)
- Entzündung der Sehnerven mit Sehstörung
einschließlich Erblindung
- Schwere Erhöhung der Leberfunktionswerte (nach sehr hohen
Dosen und autologer Knochenmarktransplantation)
- Anorexie
- Hypersensitivitätsreaktionen mit Bronchospasmus und
Blutdruckabfall (während der Infusion)
- Reaktionen an der Injektionsstelle (Brennen, Schmerzen,
Rötung, Schwellung, Urtikaria, Nekrose in Zusammenhang mit
Extravasation)
- Auftreten von akuter Promyelozytenleukämie 6 Jahre nach
einer Monotherapie und vorausgegangener Strahlentherapie
- Auftreten von Zweitmalignomen nach Kombinationstherapien
- Hypertonie
- Hämolytisch - urämisches Syndrom
- Kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinsuffizienz, Embolie;
Zusammenhang nicht gesichert)
- Zerebrovaskuläre Ereignisse (Apoplexie; Zusammenhang nicht
gesichert)
