Wirkstoffklasse Statine (Syn.: CSE-Hemmer, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren)

Fertigpräparate Lipobay® Zenas® (alle außer Handel)

Vorbemerkung

Fertigpräparate mit dem Wirkstoff Cerivastatin wurden im August 2001 von Bayer weltweit vom Markt genommen (sog. Lipobay-Skandal), nachdem nach deren Einnahme zahlreiche Todesfälle bekannt geworden waren, da die Konsumenten, trotz Warnungen im Beipackzettel, gemfibrozilhaltige Medikamente (Fibrate) eingenommen hatten. Cerivastatin hatte in Kombination mit Gemfibrozil (z.B. in Gevilon^®), einem ebenfalls lipidsenkenden Präparat, zu einer Zerstörung von Muskelgewebe (Rhabdomyolyse) und dadurch bedingtes Nierenversagen geführt. Als Ursache wird eine Überdosierung der Medikamente sowie der gemeinsame Abbaumechanismus (CYP 2C8) von Cerivastatin und anderen kontraindizierten Arzneistoffen angenommen.

Wirkung

Cerivastatin hemmt die Cholesterinsynthese in der Leber und führt somit zu einer Senkung des Cholesterinspiegels im Blut (LDL-Cholesterin).

Cerivastatin zeichnet(e) sich durch eine 200fach stärkere Affinität zur HMG-CoA-Reduktase im Vergleich zu den analogen Substanzen aus. In therapeutischer Dosierung von 0,1-0,3 mg senkt Cerivastatin das LDL-Cholesterol bis zu 33% und das Gesamt-Cholesterol bis zu 25%. Die um ein Vielfaches reduzierte Dosierung im Vergleich zu analogen Substanzen kommt außerdem durch die Biotransformation zu aktiven Metaboliten zustande (in klinischen Studien waren 0,4 mg Cerivastatin bzgl. der Senkung des LDL-Cholesterols äquivalent mit 20 mg Simvastatin, 10 mg Atorvastatin, 40 mg Pravastatin oder 80 mg Fluvastatin).

Wirkungsmechanismus

Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase hemmen die intrazelluläre Cholesterolsynthese in der Leber. Zu diesen gehört Simvastatin. Die Geschwindigkeit der Cholesterolbiosynthese wird durch die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase als Schlüsselenzym bestimmt. Sie katalysiert die Reduktion von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA, das aus drei Molekülen Acetyl-CoA entsteht, zu Mevalonsäure. Diese wird in mehreren Schritten über Isopentenyldiphosphat, Farnesyldiphosphat und Squalen zu Cholesterol verstoffwechselt.

Die HMG-CoA-Reduktasehemmer sind dem physiologischen Substrat der HMG-CoA-Reduktase, dem HMG-CoA ähnlich und haben eine höhere Affinität zur HMG-CoA-Reduktase als dieses. Die HMG-CoA-Reduktase wird kompetitiv gehemmt. Die intrazelluläre Cholesterolsynthese sinkt. Daraufhin steigt an der Oberfläche der Leberzellen die Anzahl der LDL-Rezeptoren, so dass vermehrt LDL und damit auch Cholesterol aus dem Plasma in die Leberzelle aufgenommen werden kann. Auf diese Weise kann LDL um 20-45% gesenkt werden, ohne dass die intrazelluläre Cholesterolkonzentration abnimmt. HMG-CoA kumuliert durch die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase nicht in der Zelle; es wird wieder zu Acetyl-CoA abgebaut und in den Intermediärstoffwechsel eingeschleust. Es besteht daher keine Gefahr der Akkumulation potentiell toxischer Steroid-Vorstufen.

Die Cholesterolsynthese wird durch die HMG-CoA-Reduktasehemmer nicht vollständig blockiert, so dass für den Aufbau von Zellmembranen und die Synthese von Steroidhormonen genügend Cholesterol zur Verfügung steht. Unter der Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren werden im Serum sowohl Gesamt- als auch LDL-Cholsterol und Apolipoprotein B (ein Membrankomplex des LDL-Cholesterols) reduziert, in geringerem Umfang zusätzlich VLDL-Cholesterol und Triglyceride. Der HDL-Cholesterol-Spiegel steigt, ebenso wie die Konzentration an Apolipoprotein A.

Untersuchungen ergaben Hinweise darauf, dass die unter HMG-CoA-Reduktase-Hemmern beobachtet Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse nicht nur mit der cholesterolsenkenden Wirkung, sondern mit weiteren Effekten auf Blutgefäßwand, Blutfluss und -zusammensetzung einhergeht. Mit der Hemmung des PDGF (platelet-derived growth factor) durch Störung der entsprechenden DNA-Synthese durch HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe wird die Makrophagen- und Plättchenmigration sowie die Proliferation von glatten Muskelzellen und Fibroblasten gehemmt, entsprechend die Plaquebildung in den Gefäßen reduziert. Zudem wurden antithrombotische Effekte gesehen.

Nebenwirkungen