Ciclosporin wird aus den norwegischen
Schlauchpilzen Tolypocladium inflatum und Cylindrocarpon lucidum
isoliert. Ciclosporin unterdrückt die Immunabwehr, indem es
das
Enzym Calcineurin hemmt und wird vor allem in der
Transplantationsmedizin verwendet, um Abstoßungsreaktionen zu
vermeiden.
Wirkungsmechanismus
Ciclosporin ist ein Immunsuppressivum.
Es ist ein Stoffwechselprodukt des Bodenpilzes Tolypocladium inflatum
und hat die Struktur eines cyclischen Peptids mit 11
Aminosäuren.
Eine Aminosäure weist die D-Konfiguration auf (D-Alanin).
Ciclosporin blockiert spezifisch und reversibel die ruhenden
Lymphozyten in der G0- oder G1-Phase des Zellcyclus (durch Bindung an
Calcineurin). Es hemmt die Freisetzung von Interleukin 1 (IL1) aus
Makrophagen und vermindert die Sekretion von Interleukin 2 (IL2) aus
aktivierten T-Helferzellen. Damit wird die Proliferation weiterer
T-Helferzellen, die Proliferation der für die
Transplantatabstoßung entscheidenden T-Effektorzellen und die
Freisetzung von gamma-Interferon aus den natürlichen
Killerzellen
verhindert. Der relative Mangel an Interleukin 2 und gamma-Interferon
führt zu einer verminderten Expression der MHC (Major
Histocompatibility Complex)-Antigene. Da sowohl das MHC-Merkmal als
auch das Antigen auf einer Zielzelle ausgeprägt sein
müssen,
wenn die Zellen oder das Organ als fremd erkannt werden sollen, kommt
es zu einer Abnahme der zellulären Immunabwehr.
Die Unterscheidung zwischen körpereigenen und
körperfremden
Proteinen durch das Immunsystem wird nicht nur von den
Histokompatibilitätsantigenen (HLA) und den T4 und
T8-Antigenen,
sondern auch von T3-Antigenen bestimmt. Die
Histokompatibilitätsantigene umfassen eine Gruppe von
Gewebsantigenen des Menschen, die auch Transplantations-Antigene
genannt werden. Diese lassen sich besonders gut auf Leukozyten
nachweisen; sie werden daher auch als Human Leukozyte Antigens (HLA)
oder als Major Histocompatibility Complex (MHC) bezeichnet. Die
Aktivität der T-Helferzellen wird in nanomolaren
Konzentrationen
von Ciclosporin gehemmt, während die Funktion der
T-Effektorzellen
und die der T-Suppressorzellen durch mikromolare Konzentrationen
eingeschränkt wird. Die mitogen oder antigen-induzierte
Aktivierung des Phosphoinositol-Stoffwechsels und die damit verbundene
Erhöhung des intrazellulären Calciumgehaltes wird
durch
Ciclosporin nicht beeinflusst. Bei höheren Konzentrationen
kann
Ciclosporin als sehr lipophile Substanz den Phospholipid-Stoffwechsel
stören.
Ciclosporin diffundiert passiv durch die Zellmembran von T-Helferzellen
und wird intrazellulär an Cyclophilin und Calmodulin gebunden.
Der
Komplex Ciclosporin/Cyclophilin bindet und hemmt seinerseits die
Phosphatase Calcineurin. Calcineurin ist für die
Dephosphorylierung von NFAT (nuclear factor of activated thymocytes)
zuständig, wodurch im Zellkern auf der DNA die
Transkriptionseinheit von IL2 aktiviert wird. Die Blockade von
Calcineurin durch den Ciclosporin/Cyclophilin-Komplex hat die Hemmung
der Phosphatase-Aktivität und damit die Inhibition der
IL2-Ausschüttung zur Folge.
Gegenanzeigen
(Kontraindikationen)
Im
Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der
Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative
Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht
verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für
genauere Informationen bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Absolute
Gegenanzeigen
allgemein:
- bekannte Überempfindlichkeit gegen Ciclosporin
- Impfung mit Lebendvakzinen
- Stillzeit
Ciclosporin, sojaemulgiert, zusätzlich:
- bekannte Überempfindlichkeit gegen Soja
andere Anwendungsgebiete als Transplantationen, zusätzlich:
- Nierenfunktionsstörungen (Ausnahme: nephrotisches Syndrom
und leichte bis mäßige Niereninsuffizienz )
- unkontrollierte Hypertonie
- unkontrollierte Infektionskrankheiten
- anamnestisch bekannte oder diagnostizierte maligne Tumore jeglicher
Art
Psoriasis zusätzlich:
- schwerwiegende Lebererkrankungen
- Hyperurikämie
- Hyperkaliämie
- durch Arzneimittel hervorgerufene oder verstärkte Formen der
Psoriasis
- gleichzeitige Anwendung von PUVA (Photochemotherapie), Retinoiden
(Beginn der Ciclosporin-Gabe frühestens 4 Wochen nach
Beendigung
einer Etretinat-Therapie) oder Immunsuppression
nephrotisches Syndrom zusätzlich:
- Kreatinin-Werte größer 0,2 mmol/l bei Erwachsenen
bzw. größer 0,14 mmol/l bei Kindern
atopische Dermatitis zusätzlich:
- mit konventioneller Behandlung, v.a. mit topischen Glucocorticoiden
therapierbare atopische Dermatitiden
- gleichzeitige PUVA- oder selektive UV-Therapie,
übermäßige Sonnenbestrahlung
Da keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen, darf Ciclosporin bei den
Indikationen Psoriasis, rheumatoide Arthritis und atopische Dermatitis
bei Kindern unter 18 Jahren nicht angewendet werden.
Relative Gegenanzeigen
allgemein:
- Hyperurikämie
- Schwangerschaft
andere Anwendungsgebiete als Transplantationen zusätzlich:
- unkontrollierte Hypertonie (Dosisreduktion oder Therapieabbruch)
Psoriasis zusätzlich:
- gleichzeitige, langjährig bestehende PUVA-Therapie
(eingehende
Nutzen/Risiko-Abwägung wegen erhöhten
Hautkrebs-Risikos),
übermäßige Sonnenbestrahlung
- unzureichende Erfahrungen bei Alkoholkrankheit, erythrodermischer
oder pustulöser Psoriasis sowie bei vorausgegangener
langjähriger Methotrexattherapie
atopische Dermatitis zusätzlich:
- Varizellen- und andere virale Infektionen
- manifeste Herpes simplex- oder Herpes zoster Infektionen
- Staphylococcus aureus Infektionen ohne antibiotische Begleittherapie
(kein systemisches Erythromycin ohne Blutspiegel- und
Nierenfunktionskontrolle)
Nebenwirkungen
(unerwünschte
Wirkungen)
Es handelt sich hier um eine
vollständige
Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen
bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Unerwünschte Wirkungen, ohne Angabe der Häufigkeit
- erhöhtes Risiko lymphoproliferativer Störungen oder
maligner Tumore, insbesondere der Haut (bei Ciclosporin, sojaemulgiert:
diese unerwünschte Wirkung hat die Häufigkeitsangabe
"gelegentlich")
- bei Psoriasis-Patienten: benigne lymphoproliferative
Störungen
sowie B- und T-Zell-Lymphome, diese verschwanden nach sofortigem
Absetzen von Ciclosporin wieder.
- bei nierentransplantierten Patienten: benigne Fibroadenome in der
Brust
- bei Patienten mit atopischer Dermatitis: gutartige Lymphadenopathie
(häufig in Verbindung mit einem Schub)
- erhöhtes Infektionsrisiko
- Anstieg der Serumspiegel von Bilirubin und Leberenzymen
- Langzeitbehandlung von Nierentransplantations-Patienten:
NNR-Suppression
Häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/100)
- Alopezie
- Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen
- Hypertrichose
- Gingivitis hypertrophicans, gastrointestinale Beschwerden wie
Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Gastritis
und
Gastroenteritis
- Parästhesien (v.a. Brennen in Händen und
Füßen)
- Müdigkeit
- Leberfunktionsstörung
- leichte, umkehrbare Erhöhung der Blutfettwerte (speziell in
Kombination mit Corticosteroiden), Elektrolytstörungen wie
Hyperkaliämie bzw. Verschlechterung einer bereits bestehenden
Hyperkaliämie, sowie Hypomagnesiämie,
Hyperurikämie
Gelegentliche unerwünschte Wirkungen (> 1/1000)
- Anämie, Thrombozytopenie
- Hyperthermie
- Hitzewallungen
- Sinusitis
- Gicht
- Hyperglykämie (bei Ciclosporin, sojaemulgiert: diese
unerwünschte Wirkung hat die Häufigkeitsangabe
"selten")
- Akne, Hautausschlag, allergische Hauterscheinungen
- Enzephalopathie mit den möglichen Symptomen:
Verwirrtheitszustände, Bewusstseinsstörungen manchmal
bis zum
Koma, Seh- und Hörstörungen,
Bewegungsstörungen,
corticale Blindheit, Taubheit, Paresen (Hemiplegie, Tetraplegie),
Ataxie, Agitation, Schlafstörungen
- Konvulsionen
- Ulcus ventriculi
- Menstruationsstörungen wie Amenorrhoe und reversible
Dysmenorrhoe (bei Ciclosporin, sojaemulgiert: diese
unerwünschte
Wirkung hat die Häufigkeitsangabe "selten")
- Ödeme, v. a. Gesichtsödeme
- Gewichtszunahme
Sehr seltene unerwünschte Wirkungen (< 1/10000)
Sehr selten kommt es zu einem Pupillenödem,
einschließlich
Papillenödem, mit möglicher Verschlechterung des
Sehvermögens. Dies kann auch die Folge eines Pseudotumor
cerebri
(benigne intrakranielle Hypertension, BIH) sein. In
Einzelfällen
wurde eine Kolitis beobachtet.
