Cisplatin

Wirkstoffklasse Zytostatikum

Fertigpräparate (Auswahl) Cis-GRY®  Cisplatin Neocorp®

Wirkung

Imatinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase bcr-abl. Dieses Enzym wird von einem mutierten Chromosom, dem Philadelphia-Chromosom, codiert und ist in den meisten Fällen für die unkontrollierte Proliferation weißer Blutzellen bei der chronisch myeloischen Leukämie verantwortlich. Durch den Einsatz von Imatinib kommt es zum Zelltod dieser speziellen Leukämie-Zellen. Imatinib hemmt außerdem noch eine Reihe anderer Tyrosinkinasen, die am Wachstum bestimmter Tumore (z.B. GIST) beteiligt sind.

Wirkungsmechanismus

Die Wirkung der zytostatisch wirksamen Platinkomplexe beruht letztlich - wie die der Alkylanzien, z.B. Cyclophosphamid - auf einer Reaktion mit der DNA und daraus folgend auf einer Hemmung der Zellteilung. In wässrigen Medien, wie auch den Körperflüssigkeiten, entstehen durch Hydrolyse des jeweiligen Komplexes einfach oder zweifach geladene Platin-Wasserkomplexe, die mit nucleophilen Zentren anderer Moleküle, wie der DNA reagieren. Im Falle der DNA hat dies eine Quervernetzung mit anschließender Funktionsunfähigkeit zur Folge.

Cisplatin kann direkt mit Makromolekülen reagieren, es wird aber angenommen, dass es überwiegend in wässriger Lösung pH-Wert-abhängig zunächst einem Ligandenaustausch unterliegt und erst dann rasch reagiert. Der hohe Chloridgehalt im Serum hält Cisplatin zunächst in der Dichloro-Form, so dass der Ligandenaustausch zum größten Teil erst nach Diffusion durch die Zellmembran im Zytoplasma erfolgt. Cisplatin entfaltet seine zytotoxische Wirkung durch Bindung an alle DNA-Basen, wobei allerdings die N-7 Position des Guanins und des Adenins bevorzugt wird. Die Bindung pro Gramm Makromolekül an RNS ist dabei stärker als an DNA und die an DNA stärker als an Proteine. Den Hauptanteil an DNA-Addukten bilden dabei Monostrangaddukte, die Adenin mit Guanin oder Guanin mit Guanin vernetzen und zusammen ca. 90% ausmachen. Von besonderer Bedeutung für die zytostatische Wirkung des Cisplatins ist aber die Ausbildung von Quervernetzungen ("crosslinks"), obwohl diese quantitativ nur ca. 5% der DNA-Addukte ausmachen.
Durch stufenweise Vorbehandlung in vitro mit Cispaltin kann eine Resistenz gegen Cisplatin induziert werden. Als relevente Resistenzmechenismen werden eine durch Zellmembranfaktoren bedingte geringere Pharmakonaufnahme, eine Anhebung des Sulfhydrylgehaltes (z.B. Glutathion, Metallothionein) im Zytosol und/oder vermehrte DNA-Reparatur angesehen.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Im Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für genauere Informationen bzw. Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.

Absolute Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen Cisplatin oder andere Platinverbindungen;
- schwere Nierenschäden;
- eingeschränktes Hörvermögen (besonders im oberen Frequenzbereich);
- akute Infektionen;
- bestehende Knochenmarkschädigung;
- Exsikkose;
- Schwangerschaft;
- Stillzeit;
- Cisplatin-bedingte Neuropathie.

Relative Gegenanzeigen
- Strenge Nutzen-Risiko-Abschätzung bei mittelgradigen bis leichten Einschränkungen der Nierenfunktion bzw. beeinträchtigter Funktion der Harnwege oder unzureichende Harnabflussmöglichkeiten.

Nebenwirkungen (unerwünschte Wirkungen)

Es handelt sich hier um eine vollständige Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen bzw. Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.

Die Nephrotoxizität stellt den dosislimitierenden Faktor für Cisplatin dar. Dispositionsfaktoren der Nephrotoxizität sind Hyperurikämie oder Hypalbuminämie. Eine zunehmende Beeinträchtigung der Nierenfunktion äußert sichvor allem in einer Erhöhung des Serumharnstoffs, des Serumkreatinins und der Serumharnsäure sowie einer Verminderund der Kreatinin-Clearance. Die Cisplatin induzierte Nephrotoxizität kann in eine akute Phase mit einer Elektrolytverschiebung, insbesondere einer Hypomagnesiämie sowie akuter Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate, und eine chronische Phase mit Einschränkung der Kreatinin-Clearance mit erhöhtem oder ohne erhöhtes Serumkreatinin unterschieden werden. Die Nierenfunktionsstörungen können zwei bis drei Tage oder zwei Wochen nach der ersten Cisplatindosis auftreten. Bei der Verabreichung höherer Dosen oder bei wiederholter Gabe in kürzeren Zeitabständen kann ein akutes Nierenversagen infolge von Tubulusnekrosen auftreten, das zu Urämie und Anurie führen kann. Das Nierenversagen kann irreversibel sein. Um diese schwerwiegenden Nierenfunktionsstörungen zu verhindern, ist unbedingt eine ausreichende Prä- und Posthydratation erforderlich.
Die Neurotoxizität stellt nach der Nephrotoxizität die zweithäufigste Form der chronischen Toxizität dar. Neurotoxizität kann auch nach Absetzen der Behandlung fortschreiten. Die Neurotoxizität kann reversibel sein, bei 30-50% der Patienten ist sie irreversibel, auch nach Abbruch der Behandlung. Die Häufigkeit und der Schweregrad der peripheren Neuropathie scheinen primär von der Höhe der kumulativen Cisplatindosis abzuhängen.

Unerwünschte Wirkungen, ohne Angabe der Häufigkeit
- Schwere Neuropathien (bei Patienten aufgetreten, die Cisplatin in höherer Dosierung oder häufiger als empfohlen erhalten haben)
- Periphere Neuropathien mit Parästhesien, Muskelschwäche, Krämpfen und Verlust motorischer Funktionen sowie Verlust des Tast- und Geschmacksinns (nach einmaliger Verabreichung, aber vor allem nach 4 bis 7monatiger Verabreichung). Die bei peripherer Toxizität praktisch immer auftretende Reduktion oder der Verlust der Perzeption im Bereich der Hände und/oder Füße ähnelt klinisch der Neuropathie bei Vitamin-B12-Mangel.
- Lhermitte-Zeichen, Myelopathie im Wirbelsäulenbereich, autonome Neuropathie (auch nach Absetzen der Behandlung)
- Zerebrale Störungen (Verwirrtheitszustände, verwaschene Sprache, Gedächtnisverlust, Paralysis)
- Schwere Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion einschließlich Agranulozytose und/oder aplastische Anämie mit z.T. tödlich verlaufenden Infektionen (nach hohen Dosen bzw. kumulativen Gesamtdosen)
- Papillenödeme mit Sehstörungen
- Retrobulbäre Neuritis mit Visusverlust
- Störungen der Augenbewegung
- Störungen der Farbwahrnehmungen (nach Hochdosistherapie; äußert sich im Verlust der Farbunterscheidung besonders im Blau-Gelb-Bereich); bei einer Fundoskopie findet sich lediglich eine irregulär retinale Pigmentierung im Bereich der Makula.
- Metallablagerungen im Zahnfleisch
- Intimareizungen der Gefäße
- Akute ischämische Reaktionen (z.B. Apoplexie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Raynaud-Syndrom) insbesondere nach Kombinationstherapie, unabhängig von Dosis oder Therapiedauer
- Immunsuppressive Reaktionen
- Störungen der Spermatogenese und der Ovulation
- Reversible oder irreversible Infertilität (dosisabhängig)
- Nach Injektion an der Injektionsstelle: lokale Ödeme, Schmerz, Erytheme, Hautulzerationen, lokale Venenentzündungen
- Lokale Gewebereizung, z.B. Entzündungen, Fibrose, Nekrose (nach versehentlich paravasaler Injektion)
- Gynäkomastie
- direkte Coombs-positive hämolytische Anämie
- Haarausfall, Haut- und Schleimhautentzündungen
- Myalgie

Sehr häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/10)
- Nierenfunktionsstörungen (dosisabhängig, bei Mehrfachgabe zunehmend)
- Hyperurikämie (asymptomatisch oder mit Gichtanfällen)
- Neurologische Störungen (z.B. in Form peripherer Neurotoxizität, Hörverlust, Sehstörungen, Krämpfe)
- Myelosuppresion, äußert sin in einem Abfall der Leukozyten, Thromozyten und Erythrozyten (dosisabhängig, meist schwach und reversibel)
- Normochrome Anämie (meist nach längerer Therapie)
- Hörminderung, ein oder beidseitig (hauptsächlich bei Frequenzen über 2000 Hz, in 10-15% auch im normalen Hörfrequenzbereich zwischen 250 und 2000 Hz), bei ca. 30% Tinnitus öder Hörverlust im hohen Frequenzbereich von 4000 bis 8000 Hz.
- Gastrointestinale Beschwerden (bei 70% Appetitlosigkeit, Übelkeit, z.T. mit Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen)

Häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/100)
- Reversible Leberfunktionsstörungen (Erhöhung der Serumtransaminasen und des Bilirubins)
- Hypercholesterolämie
- Erhöhte Eisenspiegel

Gelegentliche unerwünschte Wirkungen (> 1/1000)
- Taubheit
- Vestibularis-Toxizität mit Schwindel
- Singultus und Mukositis
- Mikrohämaturie
- Zererbrale Arteriitis
- Thrombotische Mikroangiopathie mit hämolytisch-urämischem Syndrom
- akute sekundäre Leukämie
- Sehnerventzündung mit Sehstörungen einschließlich Erblindung (leichtere Fälle nach Absetzen reversibel)
- Stomatitis (teilweise stärker ausgeprägt)
- Zahnfleischbluten
- EKG-Veränderungen
- Anaphylaktische Reaktionen mit Hautausschlag, makulopapulöse Hautausschläge, Urtikaria, Erytheme, Pruritis, erhöhter Herzfrequenz, Blutdruckabfall, Atemnot, Bronchospasmus, Ödeme und Fieber
- Erhöhung der Serumamylase

Seltene unerwünschte Wirkungen (> 1/10000)
- Elektrolytstörungen, insbesondere Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und hypocalcämische Tetanie, dadurch auch EKG-Veränderungen (bedingt durch Nierentubulusschädigung)

Sehr seltene unerwünschte Wirkungen (< 1/10000)
- Akute zerebrovaskuläre Komplikationen
- Karotisverschluss mit ischämischer zerebraler Läsion
- Enzephalopathien
- Myelodysplastisches Syndrom
- Hörverlust (auch nach Einzelgabe)
- Veränderungen der Retina mit Sehstörungen
- Kortikale Blindheit
- Pankreatitis
- Schweres Vorhofflimmern
- Herzstillstand (nach Kombinationstherapie)
- Pulmonare Fibrose (nach Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil)
- Lungenotoxizität (nach Kombinationstherapie mit Bleomycin)
- Schmerzhafte Gynäkomastie (bei Männern mit Hodenkrebs)
- Inadäquate Adiuretin-Sekretion (SIADH-Syndrom, Syndrom der inappropriaten ADH-Sekretion, Schwartz-Bartter-Syndrom)
- Exfoliative Dermatitis
- Herzrhythmusstörungen, Bradykardie, Tachykardie sowie Herzversagen
- Veränderungen der Retina mit Sehstörungen
- myelodysplastisches Syndrom