Das Imidazolin-Derivat Clonidin gehört in
die Gruppe der Antihypertonika. Durch seine Affinität zu zentralen
Imidazolin- und α-2-Rezeptoren wirkt es blutdrucksenkend. Nach
lokaler Anwendung am Auge verbessert es den Kammerwasserabfluss und
senkt dadurch den Augeninnendruck.
Wirkungsmechanismus
α2-Adrenozeptor-/Imidazolin-Rezeptor-Agonisten
wirken als zentral angreifende so genannte Antisympathotonika und damit
Antihypertensiva (bedeutsam v.a. Clonidin, Moxonidin, Methyldopa).
Wegen der starken Wirksamkeit und der gleichzeitig nicht unerheblichen
Nebenwirkungsinzidenz werden
α2-Adrenozeptor-/Imidazolin-Rezeptor-Agonisten bei schwerer
Hypertonie meist als Mittel der 2. Wahl und in Kombination mit anderen
Blutdruck-senkenden Mitteln (Diuretika, Betablocker,
AT1-Rezeptor-Antagonisten) eingesetzt.
Folgende Mechanismen spielen bei ihrer Wirkung eine unterschiedlich ausgeprägte Rolle:
- Die Stimulation autoinhibitorischer präsynaptischer
α2-Rezeptoren führt zu einer reduzierten Ausschüttung
von Noradrenalin (physiologischer negativer
Rückkopplungsmechanismus).
- Die Aktivierung postsynaptischer α2-Rezeptoren des Nucleus
Tractus Solitarii, einer Hauptumschaltstelle der Blutdruck-Regulation
bewirkt eine direkte Blutdruck-Senkung in Folge Erhöhung der
Toleranz gegenüber niedrigeren Blutdruck-Werten. Die Erregung
postsynaptischer α2-Rezeptoren wird gleichzeitig für die
nicht unerheblichen Nebenwirkungen (v.a. Sedation, verminderte
Speichel-Sekretion) verantwortlich gemacht.
- Die Affinität an postsynaptischen α1-Rezeptoren bewirkt
demgegenüber eine periphere Vasokonstriktion, von Moxonidin werden
hierfür 10- bis 100-fach höhere Konzentrationen benötigt
als für die Affinität an α2-Rezeptoren (relative
α2-Selektivität, therapeutische Breite).
- Die Affinität an Imidazolin-Bindungsstellen in der rostralen
ventrolateralen Medulla (einer Hirnstamm-Region, die für die
Umschaltung zentraler exzitatorischer sympathischer Reize auf die
präganglionären sympathischen Nervenfasern verantwortlich
ist), ist Hauptursache für den antisympathotonen und damit
anthypertensiven Effekt von Moxonidin und Clonidin. Moxonidin z.B.
zeigt in vitro eine 50- bis 500-fache Imidazolin-Selektivität in
Relation zur Affinität an α2-Rezeptoren.
Imidazol(in)-Rezeptoren kommen daneben in verschiedenen peripheren
Organen vor, die Affinität an renalen Rezeptoren wird als Ursache
für eine direkte natriuretische Wirkung angesehen.
Clonidin ist
ein Imidazolinderivat, welches im ZNS die postsynaptischen,
α-2-adrenergen Rezeptoren stimuliert. Die Affinität zu
α-2-Rezeptoren ist 10fach stärker ausgeprägt als zu
α-1-Rezeptoren und bestimmt somit den Wirkungscharakter.
Nach neuesten Erkenntnissen ist für den starken antihypertensiven
Effekt von Clonidin allerdings seine Affinität zu zentralen
Imidazol-Rezeptoren verantwortlich. Peripher finden sich diese
Rezeptoren u.a. in Niere, Uteruswand, Harnröhre, Thrombozyten,
Leber und Plazenta. Die Angriffsstelle von Clonidin ist in der
rostralen ventrolateralen Medulla im Hirnstamm lokalisiert. Hier findet
die Umschaltung zentraler exzitatorischer Reize auf die
präganglionären sympathischen Nervenfasern statt, wobei der
Imidazolin-Rezeptor offensichtlich eine kontrollierende Funktion
einnimmt. Nach Untersuchungen mit Antagonisten am jeweiligen Rezeptor
korreliert die Affinität von Clonidin zu zentralen
α-2-Rezeptoren eher mit unerwünschten Nebenwirkungen wie
Mundtrockenheit und Sedation, der Angriff an Imidazolin-Rezeptoren
dagegen mit der antihypertensiven Wirkung. Durch die Verminderung der
Sympathikusaktivität bei gleichzeitiger Steigerung des Vagotonus
kommt es infolge Senkung der Herzfrequenz zu einer Reduzierung des
Herzzeitvolumens, später zu einer Herabsetzung des peripheren
Widerstandes. Die blutdrucksenkende Wirkung von Clonidin wird durch
eine Verminderung der Reninfreisetzung unterstützt.
Die Erregung peripherer α-2-Rezeptoren kann, v.a. bei i.v.
Applikation, zu einem kurzfristigen initialen Blutdruckanstieg
führen.
Die Wirkmechanismen von Clonidin sind bei der Migräneprophylaxe,
bei klimakterischen Hitzewallungen und Schweißausbrüchen und
dem Tourette-Syndrom noch hypothetisch.
Beim Opiatentzug entsteht durch plötzliche Enthemmung eine
Überaktivität noradrenerger Neurone besonders des Locus
coeruleus, die für die Entzugssymptomatik verantwortlich gemacht
wird. Clonidin dämpft diese Überaktivität, indem es
über zerebrale α-2-adrenerge Rezeptoren und
Rückkopplungsmechanismen die neuronale Noradrenalin-Freisetzung
vermindert.
Bei lokaler Anwendung am Auge senkt Clonidinhydrochlorid den
intraokularen Druck in hypertonen wie auch in normotonen Augen. Bei
einseitigem Eintropfen ist ein schwächer ausgeprägtes,
paralleles Absinken des Druckes im unbehandelten Auge feststellbar.
Dieser Effekt ist bei den höheren Clonidin-Konzentrationen
stärker ausgeprägt, bei 1/8% bzw. 1/16% jedoch kaum zu
beobachten.
Pupillenweite und -motorik werden durch Clonidin-Augentropfen
normalerweise nicht beeinflusst. Ebenso kommt es zu keiner
Akkommodationsstörung. Die Senkung des Augeninnendrucks beruht in
erster Linie auf einer Verbesserung des Kammerwasserabflusses. Durch
selektive Kontraktion von Muskelfasern im meridionalen Teil des
Ziliarmuskels wird das Trabekelsystem entfaltet, so dass sich der
Schlemmsche Kanal öffnet und das Kammerwasser besser
abfließt. Zusätzlich kann durch Clonidin auch die
Kammerwasserproduktion leicht gedrosselt werden.
Präklinische Studien weisen auf neuroprotektive Eigenschaften von
Clonidin hin. Es liegen klinische Hinweise vor, dass Clonidin beim
Glaukompatienten gesichtsfeldstabilisierend wirken kann.
Gegenanzeigen
(Kontraindikationen)
Im
Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der
Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative
Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht
verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für
genauere Informationen bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Absolute Gegenanzeigen
oral, parenteral:
- bekannte Überempfindlichkeit (Allergie) gegen Clonidin
- bestimmte Erregungsbildungs- und Erregungsleitungsstörungen des
Herzens z.B. Sinusknotensyndrom oder AV-Block II. und III. Grades
- Bradykardie (Herzfrequenz kleiner als 50 Schläge/min)
- Depressionen
- ausgeprägte Hypotonie (eine Hypovolämie ist v.a. vor Beginn einer i.v. Therapie auszugleichen)
parenterale Applikation, zusätzlich:
- Schwangerschaft
- Stillzeit
ophthalmologisch:
- Hypotonie
- Gefäßsklerose
- Sinusknotensyndrom
- Überempfindlichkeit gegen Clonidin
- Schwangerschaft
- Stillzeit
Es
handelt sich hier um eine
vollständige
Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen
bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Unerwünschte Wirkungen, ohne Angabe der Häufigkeit
Nach dem plötzlichen Absetzen von Clonidin, insbesondere nach
langfristiger Behandlung und hohen Dosierungen, sind akute
Absetzerscheinungen in Form von starker, eventuell auch
lebensbedrohender Blutdrucksteigerung und Herzjagen sowie
Herzrhythmusstörungen, Unruhe, Nervosität, Zittern,
Kopfschmerzen und/oder Übelkeit beschrieben worden (akutes
Absetzsyndrom).
Insbesondere zu Beginn der Therapie kann eine Gewichtszunahme, bedingt durch Natrium- und Wasserretention, auftreten.
Bei Patienten mit Alkoholentzugssyndrom kann spontan Darmträgheit
bis hin zum paralytischen Ileus auftreten, die durch die Behandlung mit
Clonidin noch verstärkt werden kann. Dies kann eine Dosisreduktion
bis hin zum Absetzen von Clonidin sowie eine symptomatische Therapie
erforderlich machen.
Bei Anwendung am Auge:
- Fremdkörpergefühl
Sehr häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/10)
- Sedation (Abgeschlagenheit, Müdigkeit)
- orthostatische Beschwerden wie Schwindel und Kollapsneigung in
aufrechter Körperhaltung sowie beim Lagewechsel vom Liegen zum
Stehen
- Mundtrockenheit
Häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/100)
- Schlafstörungen
- depressive Verstimmungen
- Kopfschmerzen
- Obstipation und Verstärkung einer Obstipation
- Übelkeit
- Erbrechen
- Schmerzen in den Ohrspeicheldrüsen
- Abnahme von Potenz und Libido
bei Anwendung am Auge:
- Augenbrennen
Gelegentliche unerwünschte Wirkungen (> 1/1000)
- Alpträume
- Wahrnehmungsstörungen
- Sinnestäuschungen
- Missempfindungen in Händen und Füßen (Parästhesien)
- Reduzierung der Herzfrequenz (Bradykardie)
- Durchblutungsstörungen der Hände und Füße (Raynaud-Syndrom)
- Überempfindlichkeitsreaktionen (Allergien) in Form von
Hautreaktionen mit Hautausschlag (Exanthem), Nesselsucht (Urtikaria)
und Juckreiz (Pruritus)
- Unwohlsein
Seltene unerwünschte Wirkungen (> 1/10000)
- vorübergehende Verwirrtheitszustände
- Verminderung des Tränenflusses
- Akkomodationsstörungen
- Verstärkung bestimmter Formen von bereits bestehenden Herzrhythmusstörungen (AV-Blockierungen, AV-Dissoziation)
- Verstärkung einer bestehenden Herzinsuffizienz
- anfänglicher (paradoxer) Blutdruckanstieg bei Therapiebeginn
- Austrocknen der Nasenschleimhäute
- Pseudoobstruktion des Dickdarms
- Haarausfall (Alopezie)
- Miktionsstörungen
- Abnahme der Harnproduktion (Minderperfusion der Niere)
- Gynäkomastie
- vorübergehender Anstieg der Blutzuckerwerte
- vorübergehende Veränderung der Leberfunktionstests
- positiver Coombs-Test
- Gewichtsabnahme
