Clopidogrel

Wirkstoffklasse Thrombozytenaggregationshemmer

Fertigpräparate (Auswahl) Plavix®  Iscover®

Wirkung

Clopidogrel wird als Thrombozytenaggregationshemmer ähnlich der Acetylsalicylsäure (ASS) eingesetzt. Das heißt, er behindert Teile des Gerinnungssystems im Blut und bewirkt damit einen gewissen Schutz vor Arterienverschlüssen, wie beispielsweise bei Myokardinfarkt und Schlaganfall.

Clopidogrel hemmt sowohl die initialen Schritte der Hämostase als auch die Folgereaktionen der fortschreitenden Thrombose. Die Blutgerinnungszeit wird durch Clopidogrel 1,5- bis 1,7-fach verlängert. Jedoch hat Clopidogrel keinen Einfluss auf die plasmatische Gerinnungszeit, d.h. das System der humoralen Gerinnung bleibt von Clopidogrel unbeeinflusst.

Wirkungsmechanismus

Unter normalen physiologischen Bedingungen adherieren Blutplättchen nicht an gesunden Endothelzellen von Blutgefäßen. Sobald die Endotheloberfläche Läsionen aufweist und subendotheliale Bestandteile wie Kollagen Typ I und II oder Elastin mit dem Blutstrom in Kontakt treten, werden an den Thrombozyten Änderungen der Membraneigenschaften induziert mit der Folge einer Adhäsion der Thrombozyten an die Gefäßwand. Die aktivierten Blutplättchen setzen aus ihren alpha-Granula unter anderem Platelet-derived Growth Factor (PDGF) frei, der zu einer Proliferation der glatten Gefäßmuskulatur am Ort der Adhäsion führt. In diesem Stadium kommt es auch zu einer Freisetzung von Calcium aus den Thrombozyten, in deren Folge sich die Plättchen kontrahieren und Serotonin und ADP aus ihren delta-Granula freisetzen. Das freigesetzte ADP ist als Botenstoff bei der fortschreitenden Aggregation von größter Bedeutung. ADP bindet an 3 verschiedene Rezeptorsubtypen der Plättchenmembran, die entweder den durch ADP ausgelösten Kationeninflux (P2X1-Rezeptor) vermitteln, die Calciummobilisation auslösen (P2Y1-Rezeptor) oder die Adenylatcyclase aktivieren (P2YAC). Die Rezeptoraktivierung löst nunmehr eine Erhöhung der zytoplasmatischen Konzentration von CA2+-Ionen, ADP und Thromboxan aus, so dass die aktivierten Thrombozyten ihre Gestalt ändern und rasch aggregieren. Bei diesem Vorgang spielt auch eine verringerte Phosphorylierung des VASP (Vasodilator-Stimulated-Phosphoprotein) eine entscheidende Rolle, da die Phsophorylierung von VASP eng mit der Aktivierung des Glykoprotein-(GP) IIb/IIIa-Fibrinogenrezeptors in der Plättchenmembran gekoppelt ist. Sinkt die Phosphorylierung von VASP, steigt der Aktivierungsgrad der Plättchen und des GP-IIb/IIIa-Rezeptors an.

Clopidogrel gehört zur Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer aus der Klasse der Thienopyridine und blockiert irreversibel thrombozytäre ADP-Rezeptoren des P2YAC-Typs.
Im Unterschied zu ASS oder zu Dipyridamol hemmt Clopidogrel weder die Cycloxygenase noch erhöht es die Konzentration an cAMP in den Blutplättchen durch Hemmung der Phosphodiesterase bzw. Hemmung der Adenosinaufnahme. Es greift demnach auch nicht in die Bildung von Thromboxan/Prostacyclin ein.

Clopidogrel hemmt selektiv die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen Rezeptor auf den Thrombozyten. Dadurch wird die anschließende ADP-induzierte Aktivierung des GP-IIb/IIIa-Rezeptorkomplexes und somit die Thrombozytenaggregation weitgehend verhindert. Darüber hinaus hemmt Clopidogrel auch die durch andere Substanzen ausgelöste Thrombozytenaggregation, indem die Verstärkung der Thrombozytenaktivierung durch das freigesetzte ADP gehemmt wird. Unter Clopidogrel bleiben Blutplättchen für ihre gesamte Lebensdauer beeinträchtigt; die Thrombozytenfunktion normalisiert sich entsprechend der Geschwindigkeit der Thrombozytenneubildung.

Da die Aktivierung der GP-IIb/IIIa-Rezeptoren die gemeinsame thrombogene Endreaktion im Thrombozyten darstellt, hemmt Clopidogrel nicht nur die durch ADP, sondern auch die durch Thrombin, Kollagen, Arachidonsäure oder Platelet Activating Factor (PAF) induzierte Thrombozytenaggregation.

In vitro ist Clopidogrel nicht wirksam, sondern wird erst in vivo durch Öffnung des Thiophenringes in 2 - 1 - [ ( 1 S ) - 1 -(2-Chlorphenyl)-2-methoxy-2-oxoethyl]
-4-sulfanyl-3-piperidinylidenessigsäure überführt. Die 4-Sulfanylgruppe bindet irreversibel durch Ausbildung einer Disulfidbindung an einen Cysteinrest der thrombozytären P2YAC-Rezeptoren. Hierdurch wird die ADP-induzierte Hemmung der thrombozytären Adenylatcyclase verhindert. Da Thrombozyten nicht mehr über die Fähigkeit zur Proteinbiosynthese verfügen, ist die Aufhebung des Effekts an die Neubildung von Thrombozyten geknüpft.

Die Wirkung von Clopidogrel ist stereospezifisch. Von den 4 identifizierten Isomeren zeigt nur das (7S)-Isomer mit Z-Konfiguration der C3-/C16-Doppelbindung eine Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggreagtion. Daher wird nur das rechtsdrehende S-Enantiomer als Wirkstoff eingesetzt. Das linksdrehende R-Enantiomer SR25989 und seine Metaboliten hemmen nicht die Thrombozytenaggregation, sind aber in höheren Dosierungen im Tierversuch krampferzeugend. Eine metabolische Konfigurationsumkehr tritt in vivo bei der Ratte nicht auf. In geringem Umfang (4 bis 8%) wurde allerdings eine nichtenzymatische Konfigurationsumkehr (zum (7R)-Isomer) festgestellt.

Nebenwirkungen

Es handelt sich hier um eine vollständige Liste der Nebenwirkungen, für genauere Informationen bzw. Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.