Das Benzoxazinon-Derivat Efavirenz (EFV) ist
ein selektiver, nicht-kompetitiver, nicht-nucleosidischer Hemmstoff der
Reversen Transkriptase (NNRTI) von HIV. Die Reverse Transkriptase
gehört zu den retroviralen Schlüsselenzymen und ist
dafür zuständig, die virale RNA in DNA umzuschreiben, damit
sie dann in das menschliche Genom eingebaut werden kann.
Wirkungsmechanismus
Das Humane Immundefizienz-Virus (HIV)
gehört zu den Retroviren. Retroviren enthalten ihre genetische
Information in Form von RNA (Ribonukleinsäure), die nach
Entfernung der Virusproteinhülle (Uncoating) in der Wirtszelle
mittels der Reversen Transkriptase (RNA-abhängige DNA-Polymerase),
einem von dem Virus mitgebrachten Enzym, in DNA
(Desoxyribonukleinsäure) umgeschrieben wird. Letztere verbleibt
durch Inkorporierung in die Chromosomen in der Wirtszelle.
Aufgrund ihrer Spezifität bietet sich die Transkriptase als
Zielstruktur für antiretrovirale Pharmaka, wie z. B. die
nicht-nucleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI; z. B.
Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz) an. Die NNRTI binden allosterisch an
die Reverse Transkriptase, eines Aktivierungsschrittes bedarf es nicht.
Die allosterische Anlagerung nahe der Substratbindungsstelle führt
zu einer Enzymhemmung, da das Substrat keinen Zugang mehr zu der im
aktiven Zentrum befindlichen katalytischen aktiven Aminosäure
Asparagin findet. Die Reverse Transkriptase von HIV-2 und humane
DNA-Polymerasen werden dagegen durch diese Pharmaka nicht blockiert.
Infolge unterschiedlicher Bindungsstellen am Enzym wirken
nucleosidische und nicht-nucleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer
synergistisch.
Als Bindungsareal konnte eine hydrophobe Tasche im Bereich der
Aminosäuren 95-110, 178-191 und 220-240 in etwa 10A Entfernung von
der Nucleosid-Bindungsstelle und als spezifische Bindungsorte zwei
Tyrosin-Reste in Position 181 und 188 identifziert werden. Da die
Reverse Transkriptase der HIV-2 in dieser Position keine Tyrosin-Reste
aufweist, sind die NNRTI bei Infektionen durch dieses Virus unwirksam.
Das Benzoxazinon-Derivat Efavirenz
(EFV) ist ein selektiver, nicht-kompetitiver, nicht-nucleosidischer
Hemmstoff der Reversen Transkriptase (NNRTI) von HIV-1. Darüber
hinaus hemmt Efavirenz nicht signifikant die HIV-2-RT (Reverse
Transkriptase von HIV-2) oder zelluläre DNA-Polymerasen (alpha,
beta, Gamma oder Delta).
Efavirenz bindet direkt an die Reverse Transkriptase und hemmt das
Enzym an einer anderen Stelle als die Nucleosidanaloga (NRTI). Das
Risiko für Kreuzresistenzen zwischen Efavirenz und NRTI ist daher
gering. Das Potential für Kreuzresistenzen zwischen Efavirenz und
Proteaseinhibitoren ist auf Grund der unterschiedlichen Zielenzyme
auszuschließen. Als Nachteil von Efavirenz (bzw. aller NNRTI)
gilt, dass oft schon eine Mutation der Reversen Transkriptase
ausreicht, um die Empfindlichkeit des Virus gegen die ganze Gruppe
herabzusetzen (Kreuzresistenz). Wie alle antiretroviralen Arzneistoffe
führt auch Efavirenz bei Monotherapie schnell zur Bildung
resistenter HIV-Stämme und wird daher immer in Kombination mit
Nucleosidanaloga und/oder Proteasehemmstoffen eingesetzt. In ein
unwirksam gewordenes Therapieschema darf Efavirenz nicht allein
eingefügt, sondern muss immer mit einer weiteren neuen
antiretroviralen Substanz kombiniert werden.
Gegenanzeigen
(Kontraindikationen)
Im
Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der
Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative
Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht
verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für
genauere Informationen bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Absolute Gegenanzeigen
- klinisch signifikante Überempfindlichkeit gegen Efavirenz
- schwere Leberschädigungen (Child-Pugh-Klassifikation C):
Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz wurde bei Patienten mit
bestehender relevanter Lebererkrankung nicht geprüft.
Relative Gegenanzeigen
- leichte bis mittelschwere Lebererkrankung: Da Efavirenz weitgehend
über Cytochrom P450 metabolisiert wird und die klinische Erfahrung
bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung begrenzt ist, ist bei der
Anwendung von Efavirenz Vorsicht geboten.
- Kinder unter 3 Jahren bzw. unter 13 kg KG
- Anfälle in der Anamnese: Selten wurden bei mit Efavirenz
behandelten Patienten Krampfanfälle beobachtet, im Allgemeinen bei
bekannter medizinischer Anfallsanamnese. Bei Patienten, die ein
begleitendes antikonvulsives Arzneimittel, mit z.B. Phenytoin,
Carbamazepin oder Phenobarbital erhalten, das primär in der Leber
metabolisiert wird, kann eine periodische Überwachung der
Plasmaspiegel erforderlich sein. Vorsicht ist bei Patienten mit
Anfällen in der Anamnese geboten.
- Schwangerschaft: Wenn nicht unbedingt notwendig, darf Efavirenz in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
- Stillzeit: Es wird geraten, nicht zu stillen. Zur Vermeidung einer
HIV-Übertragung empfehlen Fachärzte, dass an einer
HIV-Infektion leidende Frauen ihre Kinder auf keinen Fall stillen
sollten.
Nebenwirkungen
(unerwünschte
Wirkungen)
Es handelt sich hier um eine
vollständige
Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen
bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Unerwünschte Wirkungen, ohne Angabe der Häufigkeit
- asymptomatische Anstiege der Amylasespiegel im Serum
- Erhöhungen des Gesamtcholesterols
- Wahnvorstellungen
- Gynäkomastie
- Leberversagen
- Neurosen
- photoallergische Dermatitis
- Psychosen
- vollendeter Selbstmord
- Bei HIV-infizierten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt
der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine
entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale
opportunistische Infektionen entwickeln.
Sehr häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/10) - Hautausschlag
Häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/100)
- Angst
- Depression
- abnormale Träume
- Konzentrationsstörung
- Schwindel
- Kopfschmerzen
- Schlaflosigkeit
- Somnolenz
- Bauchschmerzen
- Durchfall
- Übelkeit
- Erbrechen
- Juckreiz
- Müdigkeit
- Anstiege von AST und ALT auf mehr als das 5fache der Obergrenze des Normbereiches
