Etanercept

Wirkstoffklasse Immunsuppressivum TNFalpha-Antagonist

Fertigpräparate (Auswahl) Enbrel®

Wirkung

Etanercept ist ein Arzneistoff, der u.a. zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen und der Psoriasis eingesetzt wird. Er ist ein gentechnolgisch hergestelltes Protein, das entzündungsinduzierende Zytokine bindet und somit inaktiviert. Etanercept greift also in das Immunsystem ein.

Wirkungsmechanismus

Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten (TNFalpha-Antagonisten) unterbinden durch Bindung an TNFalpha dessen Wirkung an membranständigen (zytotoxische Wirkung) und löslichen TNFalpha-Rezeptoren (TNFalpha-antagonistische Wirkung).
Das Zytokin TNFalpha spielt zusammen mit Interleukin 1 (IL-1) eine zentrale Rolle bei der Aktivierung von Lymphozyten und Makrophagen, wie sie im Rahmen einer Abwehrreaktion, aber auch für die Unterhaltung und Intensivierung einer Entzündung notwendig sind. TNFalpha wird in erster Linie von Makrophagen und von aktivierten T-Lymphozyten gebildet und löst seine Wirkung über zwei verschiedene Rezeptoren (p55- und p57-Rezeptor) aus. Die Stimulation dieser Rezeptoren führt über eine Aktivierung von Transkriptionfaktoren (NfkappaB, NFAT u.a.) zu einer verstärkten Expression entzündungsrelevanter Proteine, u.a. der induzierbaren Form der Cyclooxygenase (Prostaglandinsynthese: Extravasation mit Schwellung, Gefäßerweiterung mit Hyperämie, Sensibilisierung von Nozizeptoren mit Schmerz), der induzierbaren Form der NO-Synthase (NO-Radikal: Gefäßerweiterung mit Hyperämie) und von proteolytischen Enzymen wie Metalloproteinasen (Kollagenasen, Stromelysin mit Chondrolyse, Osteolyse).

TNFalpha aktiviert, im Zusammenspiel mit Prostaglandinen und den Interleukinen 1 und 6, Osteoklasten (konsekutive Osteolyse) und stimuliert Synoviozyten zur Proliferation (mit der Folge der Pannus-Bildung). TNFalpha aktiviert B-Lymphozyten zur Synthese von Immunglobulinen (z.B. Rheumafaktoren) sowie Endothelzellen zur Expression von Adhäsionsmolekülen (Diapedese, Granulozyten-Infiltration). Darüber hinaus aktiviert TNFalpha autokrin in T-Lymphozyten die eigene Synthese.

Die rheumatoide Arthritis ist eine chronische, progressive entzündliche Erkrankung, bei der die entzündete Synovialmembran zu einem stark vaskularisierten Gewebe umgewandelt wird. Die eigentliche Ursache ist noch nicht bekannt, es wird jedoch angenommen, dass der noch unbekannte Auslöser in einem genetisch prädisponierten Individuum T-Lymphozyten aktiviert.

Viele pathologische und klinische Manifestationen der rheumatoiden Arthritis sind das Ergebnis der lokalen und systemischen Produktion von Zytokinen, von denen der Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha) und Interleukin-1 von besonderer Bedeutung sind. Auch die Zerstörung von Knochen und Knorpel wird durch diese Zytokine vermittelt, die von aktivierten Entzündungszellen, insbesondere Makrophagen, freigesetzt werden.

Etanercept ist ein Fusionsprotein aus der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne des menschlichen 75-kDa-TNF-Rezeptors (p75) und der Fc-Domäne des menschlichen Immunglobulins G1. Es kann zwei Moleküle TNF (alpha und beta) binden. Etanercept besteht aus 934 Aminosäuren und hat eine relative Molekülmasse von ungefähr 150 kDa. Es wird gentechnisch aus einer Eierstockzelllinie des Chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) gewonnen. Das Dimer bindet an 2 Stellen der zirkulierenden TNF-Trimere und blockiert dadurch die Interaktion von TNF-alpha mit den membranständigen TNF-alpha-Rezeptoren, die beim Entzündungsprozess eine wichtige Rolle spielen. Auf diese Weise verhindert Etanercept die Signalübertragung, die zur Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, wie z.B. IL-1 und IL-6 führen würde, d.h. durch die Blockade von TNF-alpha wird die proinflammatorische Zytokinkaskade unterbrochen. Die dimere Bindung bewirkt eine substanziell stärkere Hemmung des TNF-alpha als die der monomeren löslichen körpereigenen Rezeptoren. Die bei Etanercept verwendete Immunglobulin-Fc-Region als Fusionselement IgG1 hat eine längere Halbwertszeit im Vergleich zu den monomeren löslichen Rezeptoren zur Folge.

Neben diesem primären Wirkmechanismus führt Etanercept zusätzlich zu einer Hemmung der Bindung von Lymphotoxin alpha (LT-alpha) an die membranständigen TNF-Rezeptoren. Es verursacht jedoch keine Lyse der TNF-produzierenden Zellen. Darüber hinaus moduliert Etanercept indirekt biologische Reaktionen durch Kontrolle und Hemmung von Stoffwechselwegen, die durch TNF-alpha induziert oder reguliert werden. Hierzu zählt die Expression von Adhäsionsmolekülen (E-Selectin, ICAM1), die für die Leukozytenmigration verantwortlich sind, und die Beeinflussung der Serumspiegel wie z.B. Interleukin-6, Matrixmetalloproteinase-3 oder Stromelysin.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Im Folgenden sind absolute Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für genauere Informationen bzw. Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
   
Der Wirkstoff darf nicht angewendet werden bei:
- Überempfindlichkeit gegen Etanercept oder einen der sonstigen Bestandteile
- Sepsis oder Risiko einer Sepsis.
- Kindern unter 4 Jahren (fehlende Untersuchungen).

Die Kanülenkappe der Fertigspritze (Enbrel^®) enthält Latex (Trockenkautschuk), der Überempfindlichkeitsreaktionen verursachen kann, wenn das Arzneimittel von Personen mit bekannter oder möglicher Latex-Überempfindlichkeit gehandhabt oder bei diesen angewendet wird.

Eine Behandlung mit Etanercept sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschließlich chronischer oder lokalisierter Infektionen, nicht begonnen werden.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf eine Etanercept-Therapie nicht eingeleitet werden. Wird eine inaktive (latente) Tuberkulose diagnostiziert, muss die Anti-Tuberkulose- Therapie vor der ersten Gabe von Etanercept entsprechend nationaler Empfehlungen durchgeführt werden. In diesem Fall sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Etanercept-Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.

Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) wurde von Patienten berichtet, die chronische Träger dieses Virus sind und TNF-Antagonisten, einschließlich Etanercept, erhalten haben. Patienten, bei denen ein besonderes Risiko einer HBV-Infektion besteht, sollten vor Einleiten einer Etanercept-Therapie auf Anzeichen einer stattgefundenen HBV-Infektion hin evaluiert werden. Vorsicht ist geboten, wenn Etanercept bei HBV-Überträgern angewendet wird. In diesem Fall sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überwacht werden und falls nötig, sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etanercept bei Patienten mit Immunsuppression oder chronischen Infektionen wurden bisher nicht untersucht.

Bei Patienten, die mit Etanercept behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von Panzytopenien und in sehr seltenen Fällen über aplastische Anämien berichtet, von denen einige einen tödlichen Ausgang hatten. Daher sollte das Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Blutdyskrasie (fehlerhafter Blutzusammensetzung) in der Anamnese.

In seltenen Fällen wurde über entmyelinisierende Erkrankungen des ZNS bei mit Etanercept behandelten erwachsenen Patienten berichtet. Obwohl keine klinischen Studien mit Etanercept an Patienten mit Multipler Sklerose durchgeführt wurden, haben klinische Studien mit anderen TNF-Antagonisten bei Patienten mit Multipler Sklerose einen Anstieg der Krankheitsaktivität gezeigt. Bei Patienten mit vorbestehender oder jüngst neu aufgetretener ZNS-Entmarkungskrankheit oder bei Patienten, bei denen in Betracht gezogen werden muss, dass ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer ZNS-Entmarkungskrankheit besteht, sollte Etanercept daher nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses, einschließlich einer neurologischen Untersuchung, angewendet werden.

Der Arzt sollte Etanercept bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz mit Vorsicht anwenden. Berichte nach Markteinführung zeigten bei mit Etanercept behandelten Patienten eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz mit und ohne nachweisbare prädisponierende Faktoren. Zwei groß angelegte klinische Studien, welche die Anwendung von Etanercept bei der Behandlung der Herzinsuffizienz bewerten sollten, wurden frühzeitig aufgrund fehlender Wirksamkeit beendet. Obwohl nicht eindeutig belegbar, deuten die Daten einer dieser Studien auf eine mögliche Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei mit Etanercept behandelten Patienten hin.

Die Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten klinischen Prüfung mit 89 erwachsenen Patienten, die zusätzlich zu ihrer laufenden Standardtherapie (Cyclophosphamid, Methotrexat, Glukokortikoide) für die mediane Dauer von 25 Monaten mit Etanercept behandelt wurden, zeigten nicht, dass Etanercept eine wirksame Behandlung der Wegenerschen Granulomatose ist. Die Inzidenz verschiedener maligner Erkrankungen, die nicht die Haut betreffen, war bei den mit Etanercept behandelten Patienten signifikant höher als in der Kontrollgruppe. Das Arzneimittel wird zur Behandlung der Wegenerschen Granulomatose nicht empfohlen.

Nebenwirkungen (unerwünschte Wirkungen)

Es handelt sich hier um eine weitgehend vollständige Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen bzw. Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.

- Aplastische Anämie (einige Fälle verliefen tödlich)
- toxische epidermale Nekrose