Exenatid

Wirkstoffklasse Antidiabetikum GLP-1-Rezeptor-Agonist

Fertigpräparate Byetta®

Wirkung

Exenatid wirkt durch eine glukoseabhängige Anregung der Insulinsekretion und eine Reduktion der Ausschüttung des Insulin-Gegenspielers Glucagon unmittelbar blutzuckersenkend. Darüber hinaus verzögert es die Magenentleerung, reduziert den Appetit und steigert das Sättigungsgefühl. Da die Wirkung vom Blutzuckerspiegel abhängig ist, besteht praktisch kein Risiko einer Unterzuckerung bei einer Behandlung mit Exenatid.
Als weiterer positiver Effekt wurde eine Gewichtsreduktion bei längerfristiger Anwendung von Exenatid beobachtet, im Gegensatz zum Anstieg des Körpergewichts bei Behandlung mit Insulin oder mit einer Reihe vor allem älterer oraler Antidiabetika.

Wirkungsmechanismus

Das Inkretinmimetikum Exenatid ist das gentechnisch hergestellte Exenatid-4. Exenatid ist ein Polypeptid aus 39 Aminosäuren, das natürlicherweise im Speichel einer giftigen Echse gefunden wurde. Exenatid hat mit GLP-1 vergleichbare pharmakodynamische Eigenschaften sowie eine dementsprechend identische Rezeptorbindungsstelle, aber eine deutlich längere Plasmahalbwertszeit. Die Aminosäuresequenz von Exenatid ist teilweise mit der von humanem GLP-1 identisch. In in vitro-Untersuchungen wurde für Exenatid gezeigt, dass es an den bekannten humanen GLP-1-Rezeptor bindet und ihn aktiviert.
Wie GLP-1 erhöht Exenatid glucoseabhängig die Sekretion von Insulin durch die Betazellen des Pankreas. Bei sinkender Blutzuckerkonzentration geht dadurch die Insulinsekretion zurück. Wenn Exenatid allein in Kombination mit Metformin gegeben wird, wurde im Vergleich zu Metformin plus Placebo kein Anstieg der Hypoglykämieinzidenz beobachtet. Dies kann auf einen Glucose-abhängigen insulinotropen Mechanismus zurückgeführt werden.
Exenatid unterdrückt die Glucagonsekretion, die beim Typ-2-Diabetes bekanntermaßen unangemessen erhöht ist. Geringere Glucagonkonzentrationen führen zu einer erniedrigten Glucoseabgabe der Leber. Exenatid beeinträchtigt jedoch nicht die normale Glucagonwirkung und die Wirkung anderer Hormone als Reaktion auf eine Hypoglykämie.
Exenatid verlangsamt die Entleerung des Magens und reduziert dadurch die Geschwindigkeit, in der mit der Nahrung aufgenommene Glucose in die Blutbahn gelangt.
Exenatid verbessert bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die glykämische Kontrolle mittels eines Sofort- und Langzeiteffekts durch Senkung sowohl des postprandialen als auch des Nüchternblutzuckers.
In Studien an Ratten konnte eine Vergrößerung der B-Zell-Masse nach längerer Behandlung mit Exenatid nachgewiesen werden, wenn die Ergebnisse bzgl. der invers korrelierten Insulinresistenz rechnerisch einbezogen wurden. In Zellkulturen wurde eine beschleunigte Differenzierung von humanen fetalen Pankreaszellen beobachtet. Auch bei Menschen gibt es Hinweise auf eine verbesserte B-Zell-Funktion nach der Therapie. Außerdem führte die langfristige Exposition zu einer verstärkten Insulinsensitivität. Neben der Senkung der Glucosespiegel wurden auch niedrigere postprandiale Triglyceridkonzentrationen im Serum gemessen.(Ende der Stoffinformation aus den Wirkstoffdossiers)

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Im Folgenden sind absolute Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für genauere Informationen bzw. Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.

Exenatid darf nicht angewendet werden bei:
- bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
- Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose
- Type II Diabetikern, bei denen eine Insulin-Therapie aufgrund eines Betazellversagens erforderlich ist.

Bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz vergrößerten Einzeldosen von 5 μg Exenatid Häufigkeit und Schweregrad unerwünschter gastrointestinaler Wirkungen. Das Arzneimittel wird bei Patienten mit einer terminaler Niereninsuffizienz oder einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) nicht empfohlen. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einer mäßigen Einschränkung der Nierenfunktion ist sehr begrenzt.

Exenatid wurde bei Patienten mit schweren gastrointestinalen Erkrankungen, wie Gastroparese, nicht untersucht. Die Behandlung ist häufig mit gastrointestinalen Nebenwirkungen, einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, verbunden. Deshalb wird die Anwendung von Exenatid bei Patienten mit schweren gastrointestinalen Erkrankungen nicht empfohlen.

Für Patienten unter 18 Jahren wurde die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Exenatid nicht nachgewiesen.

Die Erfahrung bei Patienten mit einem BMI ≤ 25 ist begrenzt.

Nebenwirkungen (unerwünschte Wirkungen)

Es handelt sich hier um eine weitgehend vollständige Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen bzw. Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.

Immunogenität:
Entsprechend der potentiell immunogenen Eigenschaften von protein- und peptidhaltigen Arzneimitteln können Patienten aufgrund der Behandlung mit Exenatid gegen Exenatid gerichtete Antikörper bilden. Bei den meisten Patienten, die Antikörper entwickelten, gingen die Antikörpertiter im Laufe der Zeit zurück und blieben innerhalb des Beobachtungszeitraums von 82 Wochen niedrig.
Der Prozentsatz von antikörperpositiven Patienten war in allen Studien etwa gleich. Bei Patienten, die gegen Exenatid gerichtete Antikörper entwickelten, traten unerwünschte Ereignisse in vergleichbarer Art und Häufigkeit auf wie bei Patienten ohne gegen Exenatid gerichtete Antikörper. In drei placebokontrollierten Studien (n = 963) hatten 38 % der Patienten nach 30 Wochen einen niedrigen Titer von gegen Exenatid gerichteten Antikörpern. Bei diesen Patienten war das Ausmaß der glykämischen Stoffwechselkontrolle (HbA1c) im Allgemeinen vergleichbar zu der bei Patienten ohne Antikörpertiter. Zusätzlich hatten etwa 6 % der Patienten nach 30 Wochen höhere Antikörpertiter. Etwa die Hälfte dieser 6 % (3 % aller mit Exenatid behandelten Patienten in kontrollierten Studien) zeigten keine offensichtliche Verbesserung der Stoffwechselkontrolle durch Exenatid. In zwei kontrollierten Vergleichsstudien (n = 475) gegen Insulin waren Wirksamkeit und beobachtete unerwünschte Ereignisse bei mit Exenatid behandelten Patienten unabhängig von den Antikörpertitern vergleichbar.
Die Untersuchung antikörperpositiver Proben aus einer unkontrollierten Langzeitstudie ergab keine signifikante Kreuzreaktivität mit ähnlichen endogenen Peptiden (Glucagon oder GLP-1).

Unerwünschte Wirkungen, ohne Angabe der Häufigkeit
Seit der Markteinführung von Exenatid wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet:
- Dehydratation, im Allgemeinen verbunden mit Übelkeit, Erbrechen und/oder Diarrhoe
- Störung des Geschmacksempfindens, Schläfrigkeit
- Aufstoßen, Verstopfung, Blähungen, akute Pankreatitis (inkl. Fälle von schwerer Pankreatitis mit zum Teil tödlichen Ausgang)
- Veränderungen der Nierenfunktion, einschließlich akutes Nierenversagen, Verschlechterung eines chronischen Nierenversagens, Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Erhöhung der Serumkreatininwerte
- makulärer Ausschlag, papulöser Ausschlag, Pruritus, Urticaria, angioneurotische Ödeme
- Thromboplastinzeit-Erhöhung bei gleichzeitiger Warfarinbehandlung, bei einigen Berichten in Verbindung mit Blutungen.

Sehr häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/10)
Im Folgenden sind Nebenwirkungen aus Phase 3-Studien aufgeführt, die mit einer Häufigkeit >= 5 % und häufiger bei mit Exenatid behandelten Patienten als bei insulin- oder placebobehandelten Patienten auftraten. Die Liste enthält ebenfalls Nebenwirkungen, die mit einer Häufigkeit >= 1 % auftraten und statistisch signifikant häufiger und/oder mindestens doppelt so häufig bei mit Exenatid behandelten Patienten als bei insulin- oder placebobehandelten Patienten auftraten:
- Erbrechen, Durchfall
- Übelkeit:
Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Übelkeit. Im Allgemeinen berichteten 40 - 50 % der Patienten, die mit 5 μg oder 10 μg Exenatid behandelt wurden, über ein mindestens einmaliges Auftreten von Übelkeit. Das Auftreten von Übelkeit war meist leicht bis mäßig sowie dosisabhängig. Unter fortgesetzter Behandlung nahmen Häufigkeit und Schweregrad bei den meisten Patienten, bei denen zunächst Übelkeit auftrat, ab.
- Hypoglykämie:
In Studien, bei denen Patienten mit Exenatid und einem Sulfonylharnstoff (mit oder ohne Metformin) behandelt wurden, stieg die Inzidenz einer Hypoglykämie im Vergleich zu Placebo an (23,5 % und 25,2 % gegen 12,6 % und 3,3 %), anscheinend in Abhängigkeit sowohl von der Exenatid- als auch von der Sulfonylharnstoff-Dosis. Die meisten Hypoglykämien waren leicht bis mäßig und alle konnten durch orale Gabe von Kohlenhydraten behoben werden.
- Hypoglykämie (mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff) (In kontrollierenden Studien gegen Insulin, in denen gleichzeitig Metformin und Sulfonylharnstoff gegeben wurden, war die Inzidenz dieser Nebenwirkungen ähnlich für Insulin- und Exenatid behandelte Patienten)

Häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/100)
Im Folgenden sind Nebenwirkungen aus Phase 3-Studien aufgeführt, die mit einer Häufigkeit >= 5 % und häufiger bei mit Exenatid behandelten Patienten als bei insulin- oder placebobehandelten Patienten auftraten. Die Liste enthält ebenfalls Nebenwirkungen, die mit einer Häufigkeit >= 1 % auftraten und statistisch signifikant häufiger und/oder mindestens doppelt so häufig bei mit Exenatid behandelten Patienten als bei insulin- oder placebobehandelten Patienten auftraten:
- Verminderter Appetit
- Kopfschmerzen (In kontrollierenden Studien gegen Insulin, in denen gleichzeitig Metformin und Sulfonylharnstoff gegeben wurden, war die Inzidenz dieser Nebenwirkungen ähnlich für Insulin- und Exenatid behandelte Patienten)
- Schwindel
- Dyspepsie, abdominale Beschwerden, gastroösophagealer Reflux, Blähungen
- Vermehrtes Schwitzen
- Gefühl der inneren Unruhe
- Schwäche (In kontrollierenden Studien gegen Insulin, in denen gleichzeitig Metformin und Sulfonylharnstoff gegeben wurden, war die Inzidenz dieser Nebenwirkungen ähnlich für Insulin- und Exenatid-behandelte Patienten)
- In kontrollierten Langzeitstudien (über mindestens 16 Wochen) berichteten etwa 5,1 % der mit Exenatid behandelten Patienten über Reaktionen an der Injektionsstelle. Diese Reaktionen waren üblicherweise gering ausgeprägt und führten normalerweise nicht zu einem Absetzen von Exenatid.
- In kontrollierten Langzeitstudien über mindestens 16 Wochen lag die Häufigkeit eines Studienabbruchs aufgrund von unerwünschten Ereignissen bei 8 % bei Exenatid behandelten, bei 3 % bei placebobehandelten und bei 1 % bei insulinbehandelten Patienten. Die unerwünschten Ereignisse, die am häufigsten zu einem Studienabbruch führten, waren bei den mit Exenatid behandelten Patienten Übelkeit (4 % der Patienten) und Erbrechen (1 %). Bei placebobehandelten oder insulinbehandelten Patienten brachen < 1 % wegen Übelkeit oder Erbrechens ab.