Gemcitabin ist ein Antimetabolit und
wird
systemisch als Zytostatikum verwendet. Eingesetzt wird Gemcitabin bei
fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreas-, Blasen-, Ovarial-,
nicht-kleinzelligem Bronchial- oder Mammakarzinom.
Wirkungsmechanismus
Antimetabolite sind in ihrer chemischen
Struktur der Struktur von natürlichen Metaboliten sehr
ähnlich. Aufgrund dieser Ähnlichkeit
übernehmen
Antimetabolite im Stoffwechsel den Platz der natürlichen
Metaboliten ein, verdrängen diese und führen zur
Bildung
funktionsuntüchtiger Makromoleküle. Das
führt zu einer
Blockierung bzw. Veränderung lebenswichtiger
Stoffwechselvorgänge in den Zellen und damit zum Zelltod. Ihre
Wirkung ist weitgehend unspezifisch, d. h. der Stoffwechsel aller sich
schnell teilenden Zellen wird in gleicher Weise betroffen.
Zu den Antimetaboliten zählen neben den
Folsäureantagonisten
(Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase) auch die Antagonisten
von
Purin- und Pyrimidin-Basen. Zu den Purin-Analogen gehören u.
a.
Cladribin, Fludarabin, Mercaptopurin und zu den Pyrimidin-Analogen
Fluorouracil, Cytarabin und Gemcitabin. Diese Antimetabolite werden als
falsche Bausteine in die DNA oder RNA eingebaut oder verhindern den
Einbau der korrekten Bausteine, und stören so die Zellteilung
und
den Stoffwechsel.
Gemcitabin (dFdC)
ist ein Prodrug und wird durch Nucleosidkinasen intrazellulär
zu
wirksamem Di- und Triphosphatnucleosid metabolisiert. Im Detail: durch
Desoxycytidinkinase zu Gemcitabinmonophosphat (dFdCMP), durch
Desoxycytidylatkinase zu Gemcitabindiphosphat (dFdCDP) und durch
Nucleosiddiphosphatkinase zu Gemcitabintriphosphat (dFdCTP).
Gemcitabintriphosphat hemmt die DNA-Synthese durch Kompetition mit dem
physiologischen Substrat Desoxycytidintriphosphat um die DNA-Polymerase
und den Einbau in die DNA.
Die Zytotoxizität der beiden Gemcitabinmetabolite scheint auf
zwei
oder mehr Mechanismen zu beruhen. Hauptwirkung ist ein maskierter
Kettenabbruch: Wenn dFdCTP in die DNA eingebaut wird, erfolgt
zunächst der Einbau eines weiteren Nukleotids; danach erst
wird
die weitere DNA-Synthese vollständig inhibiert. Der maskierte
Kettenabbruch schützt Gemcitabin vor
DNA-Reparaturvorgängen
durch Exonukleasen, die diesen Einbau nicht mehr korrigieren
können. Auch die DNA-Polymerase epsilon erkennt das abnormale
Gemcitabin durch die Maskierung nicht, eine Reparatur bleibt aus, und
Gemcitabin bleibt länger in der Zelle. Nach Einbau in die DNA
scheint Gemcitabintriphosphat die Apoptose (programmierten Zelltod)
einzuleiten.
Ferner blockiert dFdCDP die Ribonukleotidreduktase, die allein die
Desoxynucleosidtriphosphate für die DNA-Synthese liefert.
Dadurch
sinkt die Konzentration von Desoxynukleotiden, speziell dCTP. Durch die
Abnahme an intrazellulärem dCTP wird der Einbau von dFdCTP in
die
DNA verstärkt ("Self-potentiation"). Außerdem wird
die
Cytidintriphosphatsynthetase gehemmt; es steht weniger
Cytidintriphosphat, Konkurrent von Gemcitabintriphosphat, für
den
Einbau zur Verfügung. Weiterhin kann in geringem
Ausmaß
Gemcitabin in die RNA eingebaut werden. Schließlich wird
durch
Hemmung der Desoxycytidindeaminase der Abbau und die Ausscheidung von
Gemcitabin gehemmt. Alle diese Wirkungsmechanismen addieren oder
potenzieren sich.
Gemcitabin wirkt Strahlen-sensibilisierend, eine Kombination mit
Radiotherapie wird auf Grund der verstärkten
Toxizität nicht
empfohlen.
Resistenz: Resistente maligne Zellen exprimieren häufig ein
membrangebundenes Transportsystem zur Entgiftung (P-170-Glykoprotein:
Multi-drug-resistence-efflux-pump, codiert durch die
Mehrfachresistenzgene MDR1 und MDR2), das die Zytostatika effektiv aus
der Zelle transportiert und wirkungslos macht. Im Gegensatz zu anderen
Zytostatika wird der Resistenzmechanismus durch Gemcitabin nicht
induziert. Daher soll sich keine Kreuzresistenz entwickeln und
Gemcitabin besonders für die Kombinationstherapie geeignet
sein.
Allerdings existiert in Karzinomen des Gastrointestinaltraktes, der
Leber und der Niere oft a priori eine Mehrfachresistenz, so
daß
die Therapiechancen eingeschränkt sind.
Gegenanzeigen
(Kontraindikationen)
Im
Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der
Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative
Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht
verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für
genauere Informationen bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Absolute
Gegenanzeigen
- bekannte Überempfindlichkeit gegen Gemcitabin
- Stillzeit
Relative
Gegenanzeigen
- Schwangerschaft (Anwendung nur, wenn es unbedingt erforderlich ist)
Vorsichtige Anwendung bei:
- eingeschränkte Knochenmarkfunktion (besonders bei
Behandlungsbeginn)
- Leber- und Niereninsuffizienz
- Anamnese von kardiovaskulären Ereignissen
Nebenwirkungen
Es
handelt sich hier um eine
vollständige
Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen
bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Unerwünschte
Wirkungen, ohne Angabe der Häufigkeit
- Strahlenschäden (Toxizität bei gleichzeitiger
Strahlentherapie oder im Abstand von ≤ 7 Tagen (Gemcitabin hat
eine
strahlensensibilisierende Wirkung))
- Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung aufgetreten
sind:
-- Schlaganfall
-- Arrythmie (überwiegend supraventrikulär),
Herzinsuffizienz
-- Klinische Anzeichen einer peripheren Vaskulitis und einer
Gangrän
-- Lungenödem, Akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen
-- Ischämische Colitis
-- Schwere Lebertoxizität, einschließlich
Leberversagen und Tod
-- Schwere Hautreaktionen, einschließlich Abschuppung und
Ausschlag mit Blasenbildung, Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom
-- Nierenversagen, Hämolytisch-urämisches Syndrom
-- Radiation Recall
- Die Häufigkeit von Grad 3 und 4 hämatologischen
Toxizitäten, insbesondere Neutropenie, nimmt zu, wenn
Gemcitabin
in Kombination mit Paclitaxel eingesetzt wird. Allerdings ist die
Zunahme dieser Nebenwirkungen nicht mit einer erhöhten
Inzidenz
von Infektionen oder Blutungsereignissen verbunden. Fatigue und febrile
Neutropenie tretem häufiger auf, wenn Gemcitabin in
Kombination
mit Paclitaxel verwendet wird. Fatigue, die nicht mit einer
Anämie
verbunden ist, klingt üblicherweise nach dem ersten Zyklus ab.
Sehr häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/10)
- Grippeähnliche Symptome: die häufigsten Symptome
waren
Fieber, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen,
Schüttelfrost,
Muskelschmerzen, Schwäche und Appetitlosigkeit. Husten,
Schnupfen,
Unwohlsein, Schwitzen und Schlafstörungen wurden auch
berichtet.
- Ödeme/periphere Ödeme einschließlich
Gesichtsödeme (üblicherweise reversibel nach
Beendigung der
Behandlung)
- Übelkeit, Erbrechen
- allergischer Hautausschlag häufig begleitet von Juckreiz
- Erhöhung von Transaminasen (AST und ALT) sowie der
alkalischen Phosphatase
- Dyspnoe (üblicherweise leicht und schnell ohne Behandlung
abklingend)
- leichte Proteinurie und Hämaturie
- Leukopenie (Neutropenie Grad 3 und 4); die Knochenmarkssuppression
ist üblicherweise leicht bis mäßig und
betrifft
meistens die Granulozytenzahl
- Thrombozytopenie, Anämie
- Haarausfall
Gelegentliche unerwünschte Wirkungen (> 1/1000)
- interstitielle Pneumonitis
- Bronchospasmus (üblicherweise leicht und
vorübergehend, kann aber auch parenterale Behandlung erfordern)
Seltene unerwünschte Wirkungen (> 1/10000)
- Myokardinfarkt
- Hypotonie
- Abschuppung der Haut
- Ulzeration
- Blasen- und Geschwürbildung der Haut
- erhöhte Gammaglutamyl Transferase (GGT)
- Reaktionen an der Injektionsstelle, üblicherweise leichter
Art
Sehr seltene unerwünschte Wirkungen (< 1/10000)
- Thrombozytose
- Anaphylaktoide Reaktion
- schwere Hautreaktionen, einschließlich Abschuppung und
Ausschlag mit Blasenbildung
