Gyrasehemmer
sind antibakteriell wirksame Substanzen mit Chinolon-Grundstruktur, die
ihre Wirkung durch Angriff an der bakteriellen DNA entfalten. Sie
inhibieren den bakteriellen DNA-DNA-Gyrase-Komplex und die
Topoisomerase IV und verhindern damit die für die Reproduktion
der bakteriellen DNA erforderliche Entdrillung und Verdrillung
(Supercoiling). Bei empfindlichen Bakterien kommt es dadurch zum
Zusammenbruch des Stoffwechsels. In therapeutischen Konzentrationen
wirken die Gyrasehemmer bakterizid.
Eine Hemmung der Topoisomerase menschlicher Zellen erfolgt nicht, was
sich daraus erklärt, dass die menschliche Topoisomerase
offensichtlich keine Überspiralisierung der DNA induziert.
Eine Komprimierung erfolgt hier vielmehr unter der Einwirkung
chromosomaler Proteine, sogenannter Histone.
Man unterscheidet die Gyrasehemmer der 1. Generation
(Nalidixinsäure, Pipemidsäure) und der 2. Generation
(z.B. Ciprofloxacin,
Norfloxacin, Enoxacin, Ofloxacin, Levofloxacin und Moxifloxacin). Die
Gyrasehemmer der 2. Generation (Fluorchinolone) zeichnen sich durch ein
verbreitertes Wirkungsspektrum, größere
Wirkstärke, geringere Resistenzentwicklung und bessere
Gewebegängigkeit aus. Dafür werden in erster Linie
die Fluorsubstituenten verantwortlich gemacht. Während die
Vertreter der 1. Generation gegen gramnegative aerobe Bakterien wirksam
sind, erstreckt sich das Wirkspektrum der Fluorchinolone
zusätzlich auch auf grampositive aerobe Keime, zellwandlose
(atypische) Bakterien und Anaerobier.
Innerhalb der Gruppe der Fluorchinolone besteht eine komplette
Kreuzresistenz.
Kreuzresistenzen bei Fluorchinolonen bilden sich heraus, wenn der
Resistenzmechanismus auf Mutationen in der bakteriellen Gyrase basiert.
Einzelmutationen führen gewöhnlich nicht zu
klinischen Resistenzen. Multiple Mutationen hingegen führen im
Allgemeinen zu klinischen Resistenzen gegenüber allen aktiven
Substanzen innerhalb dieser Stoffklasse.
Undurchlässigkeit und/oder Resistenzen, die auf
Effluxpumpen-Mechanismen der Substanz zurückzuführen
sind, können unterschiedliche Auswirkungen auf die
Empfindlichkeit gegenüber Fluorchinolonen haben. Ferner
bestimmen die physikochemischen Eigenschaften der unterschiedlichen
aktiven Substanzen innerhalb der Stoffklasse und die Affinität
gegenüber Transportsystemen die Sensitivität
gegenüber Fluorchinolonen. Von plasmid-codierten Resistenzen
(qnr Gene) wurde berichtet.
