Imatinib ist ein Inhibitor der
Tyrosinkinase bcr-abl. Dieses Enzym wird von einem mutierten Chromosom,
dem Philadelphia-Chromosom, codiert und ist in den meisten
Fällen für die unkontrollierte Proliferation
weißer Blutzellen bei der chronisch myeloischen
Leukämie verantwortlich. Durch den Einsatz von Imatinib kommt
es zum Zelltod dieser speziellen Leukämie-Zellen. Imatinib
hemmt außerdem noch eine Reihe anderer Tyrosinkinasen, die am
Wachstum bestimmter Tumore (z.B. GIST) beteiligt sind.
Wirkungsmechanismus
Imatinib ist der erste Vertreter einer
Substanzklasse, die als Signal-Transduktions-Hemmstoffe bezeichnet
werden. Im Vergleich zu herkömmlichen Zytostatika ist ein
zielgenauer Angriffspunkt kennzeichnend für diese Arzneistoffe.
Imatinib ist ein Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor, der die konstitutive
Tyrosinkinase-Aktivität von bcr-abl (non Rezeptor
Tyrosin-Proteinkinase Nukleotid Austauschfaktor mit stärkerer
Tyrosin-Kinase-Aktivität als das normale Enzym c-abl) auf der
zellulären Ebene in vitro und in vivo sehr stark hemmt.
(Das Hybrid-Gen bcr-abl kommt durch eine genetische Mutation zu Stande.
Bei den meisten CML-Patienten wird eine reziproke Translokation
nachgewiesen, die die Chromosomen 9 und 22 betrifft, das mutierte
Chromosom 22 wird Philadelphia Chromosom genannt.
Das Hybrid-Gen bcr-abl auf dem Philadelphia-Chromosom codiert die
dauerhaft aktivierte Tyrosinkinase. Der genaue onkogene Mechanismus,
der letztlich zur Ausbildung der CML führt, ist nicht bekannt.)
Auf molekularer Ebene wird Imatinib reversibel in die Bindungstasche
des Enzyms für ATP eingelagert, dadurch kommt es zur Hemmung
der Phosphorylierungsreaktion bzw. des Enzyms.
In bcr-abl-positiven Zelllinien und frischen Leukämie-Zellen
von Patienten mit Philadelphia Chromosom positiver chronischer
myeloischer Leukämie (CML) oder akuter lymphatischer
Leukämie (ALL) inhibiert der Wirkstoff selektiv die
Proliferation und induziert die Apoptose.
In vivo zeigt Imatinib als Monotherapie in tierischen Modellsystemen
unter Verwendung von bcr-abl-positiven Tumorzellen eine
anti-Tumor-Aktivität.
Imatinib hemmt auch die Tyrosinkinase-Aktivität des platelet
derived growth factor Rezeptors (PDGFR) und des Rezeptors für
Stammzellfaktor (stem cell factor, SCF), c-kit, und inhibiert PDGF- und
SCF-vermittelte zelluläre Reaktionen.
In vitro hemmt Imatinib die Proliferation und induziert Apoptose von
Zellen gastrointestinaler Stroma-Tumoren (GIST), die eine aktivierende
Kit-Mutation (c-kit) aufweisen.
Obwohl GIST eine seltene Erkrankung ist, wird nach innovativen
Therapiemöglichkeiten gesucht, da bei Diagnosestellung in den
meisten Fällen bereits Metastasierung festgestellt wird und
die Patienten weder chirurgisch noch mit herkömmlicher
Chemotherapie erfolgreich behandelt werden können. Die
spezielle genetische Veränderung bei GIST führt zu
einer Liganden-unabhängigen Signal-Transduktion der
Tyrosinkinase c-kit.
Die konstitutive Aktivierung des PDGF-Rezeptors oder der
abl-Protein-Tyrosinkinasen als Folge der Fusion mit verschiedenen
Partnerproteinen oder die konstitutive Produktion von PDGF wurden mit
der Pathogenese von myelodysplastischen/myeloproliferativen
Erkrankungen (MDS/MPD), hypereosinophilem Syndrom und chronischer
eosinophiler Leukämie (HES/CEL) und Dermatofibrosarcoma
protuberans (DFSP) in Verbindung gebracht.
Imatinib verhindert die durch Dysregulation des PDGF-Rezeptors und
durch die abl-Kinase-Aktivität gesteuerte
Signal-Übertragung und Proliferation von Zellen.
Bei Erwachsenen und Kindern mit chronischer myeloischer
Leukämie basiert die Wirksamkeit von Imatinib auf den
hämatologischen und zytogenetischen Gesamtansprechraten und
auf dem progressionsfreien Überleben, bei
Philadelphia-Chromosom (bcr-abl) positiver (Ph+) akuter lymphatischer
Leukämie (ALL) und myelodysplastischen/myeloproliferativen
Erkrankungen (MDS/MPD) auf den hämatologischen und
zytogenetischen Gesamtansprechraten, bei hypereosinophilem
Syndrom/chronischer eosinophiler Leukämie (HES/CEL) auf der
hämatologischen Ansprechrate und bei gastrointestinalen
Stroma-Tumoren (GIST) und Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) auf
den objektiven Ansprechraten.
Die Erfahrung mit der Anwendung von Imatinib bei Patienten mit MDS/MPD
in Verbindung mit Gen-Umlagerungen des platelet derived growth
factor-Rezeptors (PDGFR) ist sehr begrenzt.
Außer für neu diagnostizierte CML in der chronischen
Phase liegen keine kontrollierten Studien vor, die einen klinischen
Vorteil oder ein verlängertes Überleben bei diesen
Erkrankungen belegen.
Wie nach 6-jähriger Nachbeobachtungszeit gezeigt werden
konnte, führt die initiale kontinuierliche Therapie mit
Imatinib bei der Mehrzahl der Patienten mit CML zu einem dauerhaften
Ansprechen, so dass Imatinib in dieser Indikation als Standard gilt.
Resistenzbildungen bei CML wurden beobachtet, sie beruhen z. B. auf
einer Änderung der ATP-Bindungsstelle an der Tyrosinkinase.
Daher wird eine möglichst langfristige Behandlung empfohlen.
Auch bei GIST kommt es teilweise zu Resistenzbildung gegen Imatinib, z.
B. durch c-kit-Überexpression.
Gegenanzeigen
(Kontraindikationen)
Im
Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der
Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative
Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht
verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für
genauere Informationen bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Absolute
Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen Imatinib
- Stillzeit
Relative Gegenanzeigen
- Leberfunktionsstörungen
- kardiale Funktionsstörungen
- Schwangerschaft (Anwendung nur nach strengster Indikationsstellung)
chronische myeloische Leukämie, zusätzlich:
- Alter < 2 Jahre (fehlende Erfahrungen)
alle Indikationen außer chronische myeloische
Leukämie, zusätzlich:
- Alter < 18 Jahre
Nebenwirkungen (unerwünschte
Wirkungen)
Es
handelt sich hier um eine
vollständige
Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen
bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Unerwünschte Wirkungen,
ohne Angabe der Häufigkeit
- Tumor-Blutungen, Tumor-Nekrose
- anaphylaktischer Schock
- Perikarditis, Herz-Tamponade
- Hirn-Ödem
- Glaskörper-Hämorrhagie
- akute respiratorische Insuffizienz (bei bestehender fortgeschrittener
Erkrankung, schweren Infektionen, schwerer Neutropenie u. a. schweren
Begleiterkrankungen in einigen Fällen mit letalem Ausgang),
interstitielle Lungenerkrankung
- gastrointestinale Perforation, Divertikulitis
- lichenoide Keratose, Lichen planus, toxische epidermale Nekrolyse
- avaskuläre Nekrose/Nekrose des Hüftkopfs
- Thrombose/Embolie
Sehr
häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/10)
- Gewichtszunahme
- Neutrozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie
- Kopfschmerzen (am häufigsten bei GIST)
- Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Dyspepsie,
Abdominalschmerzen (am häufigsten bei GIST)
- periorbitale Ödeme, Dermatitis/Ekzem/Hautausschlag
- Muskel-Spasmen, Muskel-Krämpfe, Muskel-/Skelett-Schmerzen
einschließlich Myalgie, Arthralgie, Knochenschmerzen
(häufiger bei CML als bei GIST)
- Flüssigkeitsretention, periphere Ödeme,
Müdigkeit
