Lamivudin ist ein Arzneistoff zur
Behandlung
von HIV-1-infizierten Patienten im Rahmen einer antiretroviralen
Therapie (HAART) und der chronischen HBV-Infektion. Es ist ein
chemisches Analogon des Nukleosids Cytidin und zählt zur
Gruppe
der nukleosidischen Reverse-Trankriptase-Inhibitoren (NRTI).
Wirkungsmechanismus
Nucleosidische Hemmstoffe der reversen
Transkriptase (NRTI) sind Virustatika. Es handelt sich um
2,3-Didesoxynucleoside, die durch intrazelluläre
Phosphorylierungsschritte zu 2,3-Didesoxynucleosid-5-triphosphaten
bioaktiviert werden.
Als falsches Substrat hemmen diese kompetitiv das Virus-eigene Enzym
reverse Transkriptase, welches bewirkt, dass die in Retro-Viren
vorhandene Erbsubstanz RNA in die beim Menschen übliche
Erbsubstanz DNA umgewandelt wird.
Zusätzlich kommt es zur Beendigung der DNA-Kettenbildung, da
die
fehlende Hydroxygruppe der falschen Bausteine eine Verknüpfung
nach 2 Seiten hin nicht ermöglicht.
Beispiele für Nucleosid-analoge Hemmstoffe der reversen
Transkriptase sind Abacavir,
Zidovudin, Zalcitabin, Didanosin,
Lamivudin, Stavudin und Emtricitabin.
Die Behandlung mit einem NRTI oder einer Kombination von mehreren NRTI
senkt die Viruslast und bewirkt einen Anstieg der CD4-Zellzahl. Studien
zeigen, dass eine Kombination von Zidovudin + Didanosin, Zidovudin +
Lamivudin und Zidovudin + Zalcitabin das Fortschreiten der
Immunschwäche verzögert, das Auftreten von
Aids-definierenden
Infektionen vermindert und das Leben verlängert. Studien
zeigen
aber auch, dass sich dieser Nutzen mit der Zeit verliert. Der Grund
dafür liegt in der enormen Wandlungsfähigkeit des
HI-Virus.
Die Resistenz gegen einen Hemmstoff der reversen Transkriptase kann mit
einer Resistenz gegen eine andere Substanz aus dieser Klasse
(Kreuzresistenz) einhergehen.
Zwei Wege führen zur Entstehung einer Multi-Drug-Resistenz und
damit zu einer phänotypischen Resistenz gegenüber
Zidovudin
und allen anderen zugelassenen nucleosidalen
Reverse-Transkriptase-Hemmern. Im ersten Fall sind dies Mutationen an
den Codons 62, 75, 77, 116, und 151 der HIV-reversen Transkriptase, im
zweiten Fall kommt es zu einer Mutation am Codon 69 (T69S) sowie einer
Einfügung von 6 zusätzlichen Basenpaaren an derselben
Position. Liegt eines von beiden Mutationsmustern, die zur
Multi-Drug-Resistenz führen, vor, sind zukünftige
Optionen
stark eingeschränkt.
Lamivudin
ist
ein Nucleosidanalogon, das Aktivität gegen das humane
Immundefizienz-Virus (HIV) und das Hepatitis-B-Virus (HBV) aufweist. Es
wird sowohl von infizierten als auch von nicht infizierten Zellen
intrazellulär zum aktiven Metaboliten Lamivudin-5'-Triphosphat
metabolisiert. Dieser stellt die aktive Form der Substanz dar. Der
Hauptwirkmechanismus beruht auf einem Kettenabbruch bei der reversen
Transkription des Virus. Die intrazelluläre Halbwertszeit des
Triphosphats in Hepatozyten beträgt 17-19 Stunden in vitro.
Lamivudin-Triphosphat greift nicht in den normalen zellulären
Desoxynukleotidmetabolismus ein. Es ist auch nur ein schwacher
Inhibitor der alpha- und beta-DNA-Polymerasen in Säugern.
Weiterhin hat Lamivudin-Triphosphat nur eine geringe Wirkung auf den
DNA-Gehalt von Säugetierzellen.
Das Triphosphat ist in vitro ein selektiver Inhibitor der HIV-1- und
HIV-2- Replikation; es ist auch gegen Zidovudin-resistente klinische
HIV-Isolate aktiv. Lamivudin in Kombination mit Zidovudin zeigt in
Zellkultur eine synergistische Wirkung gegen klinische HIV-Isoloate.
Die Resistenzentwicklung von HIV gegen Lamivudin beinhaltet eine
Mutation der Aminosäuresequenz (M184V) nahe am aktiven Zentrum
der
viralen reversen Transkriptase (RT). Diese Mutation tritt sowohl in
vitro als auch bei HIV-1-infizierten Patienten auf, die mit einer
Lamivudin-haltigen antiviralen Therapie behandelt werden.
M184V-Mutanten weisen eine stark verringerte Empfindlichkeit gegen
Lamivudin auf und besitzen in vitro eine verminderte virale
Replikationsfähigkeit. In vitro-Studien deuten darauf hin,
dass
Zidovudin-resistente Virusisolate wieder empfindlich gegen Zidovudin
werden können, wenn sie gleichzeitig eine Resistenz gegen
Lamivudin entwickeln. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist jedoch
noch nicht ausreichend charakterisiert.
Lamivudin weist in vitro eine geringe Zytotoxizität gegen
Lymphozyten des peripheren Blutes, etablierte Lymphozyten- und
Monozyten-Makrophagen-Zellinien sowie eine Vielzahl von
Knochenmarkvorläuferzellen auf.
Die Beziehung zwischen der Empfindlichkeit von HIV in vitro gegen
Lamivudin und dem klinischen Ansprechen auf Lamivudin enthaltende
Behandlungsschemata wird weiter untersucht.
Die Wirksamkeit von Lamivudin Bei HIV-infizierten Patienten, die
zusätzlich HBV-infiziert sind, wurde nicht speziell untersucht.
Gegenanzeigen
(Kontraindikationen)
Im
Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der
Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative
Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht
verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für
genauere Informationen bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Absolute
Gegenanzeigen - Bekannte Überempfindlichkeit
gegenüber Lamivudin
- Stillzeit
Relative Gegenanzeigen
- Schwangerschaft (1. Trimenon)
- Kinder und Jugendliche in der Hepatitis B Behandlung
Nebenwirkungen
(unerwünschte
Wirkungen)
Es handelt sich hier um eine
vollständige
Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen
bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Unerwünschte Wirkungen,
ohne Angabe der Häufigkeit
- Lactatzidosen, in der Regel mit Hepatomegalie und Hepatosteatose
assoziiert; in einigen Fällen mit mortalem Ausgang (HIV)
- Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie),
einschließlich Verlust von peripherem und fazialem
Unterhautfettgewebe, vermehrtenm intraabdominellen und viszeralem
Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und dorsozervikaler
Fettansammlung (Stiernacken) (HIV-Kombinationstherapie)
- Stoffwechselanomalien, wie Hypertriglyceridämie,
Hypercholesterolämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie
und
Hyperlactämie (HIV-Kombinationstherapie)
- allgemeines Krankheitsgefühl und Müdigkeit (HBV)
- Infektionen der Atemwege (HBV)
- Rachen- und Tonsillenbeschwerden (HBV)
- Kopfschmerzen (HBV)
- Unwohlsein (HBV)
- Unterleibsschmerzen (HBV)
- Übelkeit (HBV)
- Erbrechen (HBV)
- Diarrhoe (HBV)
Sehr häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/10)
- erhöhte ALT-Werte (HBV)
Häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/100)
- Kopfschmerzen (HIV)
- Schlaflosigkeit (HIV)
- Husten (HIV)
- nasale Symptome (HIV)
- Übelkeit (HIV)
- Erbrechen (HIV)
- Bauchschmerzen oder Krämpfe (HIV)
- Durchfälle (HIV)
- Hautausschlag (HIV)
- Alopezie (HIV)
- Arthralgie (HIV)
- Muskelbeschwerden (HIV)
- Müdigkeit (HIV)
- Unwohlsein (HIV)
- Fieber (HIV)
- erhöhte CPK-Werte (HBV)
Gelegentliche unerwünschte Wirkungen (> 1/1000)
- Neutropenie evtl. in schwerer Form (HIV)
- Anämie evtl. in schwerer Form (HIV)
- vorübergehender Anstieg der Leberenzyme (AST, ALT) (HIV)
- Thrombozytopenie
Seltene unerwünschte Wirkungen (> 1/10000)
- Anstieg der Serumamylase (HIV)
- Pankreatitis (HIV)
- Hepatitis (HIV)
- Rhabdomyolyse (HIV)
Sehr seltene unerwünschte Wirkungen (< 1/10000)
- essentielle Erythroblastopenie (HIV)
- periphere Neuropathien oder Parästhesien (HIV)
- Thrombozytopenie (HBV)
- Muskelerkrankungen einschließlich Myalgien und
Krämpfe (HBV)
