Lovastatin hemmt die
Cholesterinsynthese in
der Leber und führt somit zu einer Senkung des
Cholesterinspiegels
im Blut (LDL-Cholesterin).
Wirkungsmechanismus
Inhibitoren der
3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A
(HMG-CoA)-Reduktase hemmen die intrazelluläre
Cholesterolsynthese in
der Leber. Zu diesen gehört Simvastatin. Die Geschwindigkeit
der Cholesterolbiosynthese wird durch
die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase als
Schlüsselenzym bestimmt. Sie
katalysiert die Reduktion von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA, das aus
drei Molekülen Acetyl-CoA entsteht, zu Mevalonsäure.
Diese wird in
mehreren Schritten über Isopentenyldiphosphat,
Farnesyldiphosphat und
Squalen zu Cholesterol verstoffwechselt.
Die HMG-CoA-Reduktasehemmer
sind dem physiologischen Substrat der HMG-CoA-Reduktase, dem HMG-CoA
ähnlich und haben eine höhere Affinität zur
HMG-CoA-Reduktase als
dieses. Die HMG-CoA-Reduktase wird kompetitiv gehemmt. Die
intrazelluläre Cholesterolsynthese sinkt. Daraufhin steigt an
der
Oberfläche der Leberzellen die Anzahl der LDL-Rezeptoren, so
dass
vermehrt LDL und damit auch Cholesterol aus dem Plasma in die
Leberzelle aufgenommen werden kann. Auf diese Weise kann LDL um 20-45%
gesenkt werden, ohne dass die intrazelluläre
Cholesterolkonzentration
abnimmt. HMG-CoA kumuliert durch die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase
nicht in der Zelle; es wird wieder zu Acetyl-CoA abgebaut und in den
Intermediärstoffwechsel eingeschleust. Es besteht daher keine
Gefahr
der Akkumulation potentiell toxischer Steroid-Vorstufen.
Die
Cholesterolsynthese wird durch die HMG-CoA-Reduktasehemmer nicht
vollständig blockiert, so dass für den Aufbau von
Zellmembranen und die
Synthese von Steroidhormonen genügend Cholesterol zur
Verfügung steht. Unter
der Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren werden im Serum sowohl
Gesamt- als auch LDL-Cholsterol und Apolipoprotein B (ein
Membrankomplex des LDL-Cholesterols) reduziert, in geringerem Umfang
zusätzlich VLDL-Cholesterol und Triglyceride. Der
HDL-Cholesterol-Spiegel steigt, ebenso wie die Konzentration an
Apolipoprotein A.
Untersuchungen
ergaben Hinweise darauf, dass die unter HMG-CoA-Reduktase-Hemmern
beobachtet Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse nicht nur mit
der
cholesterolsenkenden Wirkung, sondern mit weiteren Effekten auf
Blutgefäßwand, Blutfluss und -zusammensetzung
einhergeht.
Mit
der Hemmung des PDGF (platelet-derived growth factor) durch
Störung der
entsprechenden DNA-Synthese durch HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe wird die
Makrophagen- und Plättchenmigration sowie die Proliferation
von
glatten
Muskelzellen und Fibroblasten gehemmt, entsprechend die Plaquebildung
in den Gefäßen reduziert. Zudem wurden
antithrombotische
Effekte
gesehen.
Lovastatin
ist ein Prodrug, dessen Lactonring in vivo enzymatisch hydrolysiert
wird. Die entstehende beta-Hydroxysäure
(Lovastatinsäure)
besitzt strukturelle Ähnlichkeit mit HMG-CoA und stellt einen
hochspezifischen kompetitiven Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase mit einer
IC von 2,7-11,1 nmol dar.
Bezüglich der Senkung des Gesamt- und LDL-Cholesterols (um
13-34%
bzw. 18-55%) ist Lovastatin in etwa äquieffektiv mit
Simvastatin,
Pravastatin bzw. Fluvastatin (Wirkstärke zwischen der von
Simvastatin und Pravastatin). In klinischen Untersuchungen wurde
zusätzlich eine Abnahme von VLDL-Cholesterol sowie von
Apolipoprotein B beobachtet. HDL-Cholesterol steigt unter Lovastatin
mittelgradig an (um 1-15%), die Serum-Triglyceridkonzentration nimmt
etwas ab (um 7-30%).
Eine lithogene Wirkung auf die Galle sowie neurotoxische Effekte wurden
bisher nicht beobachtet.
Studien ergaben Hinweise auf eine Verlangsamung progressiver
arteriosklerotischer Prozesse unter Lovastatin-Therapie in Kombination
mit diätetischen Maßnahmen.
Eine weitere Untersuchung zeigt die signifikante Wirksamkeit von
Lovastatin (in Kombination mit diätetisch gesenkter
Cholesterolzufuhr und vermehrter körperlicher Bewegung) bei
der
Primärprävention schwerwiegender Koronarereignisse
wie Angina
pectoris, Herzinfarkt oder plötzlichem Herztod.
Gegenanzeigen
(Kontraindikationen)
Im
Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der
Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative
Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht
verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für
genauere Informationen bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Absolute
Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen Lovastatin
- aktive Lebererkrankungen
- ungeklärte persistierende Erhöhung der
Serum-Transaminasen
- Cholestase
- Myopathien, vermutete oder diagnostizierte Rhabdomyolyse
- Schwangerschaft
- Stillzeit
- Alkoholabhängigkeit
- Serum-Kreatinkinase-Konzentration > dem 5fachen des oberen
Normwertes
Relative
Gegenanzeigen
- Alter <18 Jahre
- anamnestisch bekannte Lebererkrankung
- Prädipositionen für eine Rhabdomyolyse wie:
eingeschränkte Nierenfunktion, Hypothyreose,
persönliche oder
familiäre Vorgeschichte hereditärer
Muskelerkrankungen,
Alkoholmissbrauch, muskulär-toxische Komplikationen im
Zusammenhang mit der Gabe eines Fibrates oder Statins
(HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffes) in der Anamnese, Alter >70 Jahre
- Kreatinin-Clearance <30 ml/min
Nebenwirkungen (unerwünschte
Wirkungen)
Es
handelt sich hier um eine
vollständige
Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen
bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Gelegentliche unerwünschte Wirkungen (> 1/1000) -
Juckreiz -
Erhöhte Transaminasen (über dem Dreifachen des oberen
Normwertes durch wiederholten Test bestätigt)
Seltene unerwünschte Wirkungen (> 1/10000) -
Verschwommensehen -
Bauchschmerzen, Durchfall, Mundtrockenheit, Blähungen,
Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis, Stomatitis -
Müdigkeit, Ödeme -
Cholestatischer Ikterus, Hepatitis -
Appetitlosigkeit -
Myopathie, Rhabdomyolyse, Myalgie, Muskelkrämpfe -
Schwindel,
Geschmacksstörungen (Veränderungen der
Geschmacksempfindung),
Kopfschmerzen, Parästhesien, periphere Neuropathie -
Schlaflosigkeit, psychische Störungen einschließlich
Angstzustände, Schlafstörungen, Depression -
Alopezie, Erythema multiforme einschließlich
Stevens-Johnson-Syndrom Hautausschlag,
toxische epidermale Nekrolyse - Selten wurde über ein
offensichtliches Hypersensitivitätssyndrom berichtet, das mit
einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: Anaphylaxie,
Angioödem, lupusähnliches Syndrom, Polymyalgia
rheumatica,
Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Leukozytopenie,
Eosinophilie, hämolytische Anämie, positive
antinukleäre
Antikörper und Beschleunigung der Blutsenkungsgeschwindigkeit,
Arthritis, Arthralgie, Urtikaria, Asthenie, Photosensitivität,
Fieber, Gesichtsrötung, Schüttelfrost, Dyspnoe sowie
allgemeines Krankheitsgefühl. -
erektile Dysfunktion -
Normwertabweichungen von Leberfunktionsparameter
einschließlich
Erhöhung der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins;
Anstieg
der CK-Werte im Serum.
Sehr seltene unerwünschte Wirkungen (< 1/10000) Bisweilen
manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes
Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie, sehr selten mit
tödlichem Ausgang.
