Methotrexat ist ein zytostatisch
wirkender
Folsäure-Antagonist (Inhibitor der Dihydrofolat-Reduktase),
der
zur Behandlung sowohl von verschiedenen neoplastischen Erkrankungen als
auch von schwerer Psoriasis und rheumatoider Arthritis (chronischer
Polyarthritis) eingesetzt wird.
Wirkungsmechanismus
Methotrexat ist ein Zytostatikum mit
immunsuppressiver Wirkung und zählt als kompetitiver
Folsäure-Antagonist zur Gruppe der Antimetaboliten.
Die Substanz bewirkt eine kompetitive Hemmung der
Dihydrofolat-Reduktase, einem Schlüsselenzym in der
DNA-Synthese,
indem es aufgrund struktureller Ähnlichkeiten mit Dihydrofolat
um
dessen Bindungsstelle konkurriert. Methotrexat wird mit viel
höherer Geschwindigkeit ins Zellinnere transportiert und
besitzt
eine weitaus größere Affinität zur
Dihydrofolat-Reduktase als Dihydrofolat selbst (105:1).
In der Folge wird die Reduktion von Dihydrofolat zu Tetrahydrofolat
gehemmt. Tetrahydrofolat ist ein essentieller Lieferant von
C1-Bausteinen v.a. für die Synthese der methylierten
Purin/Pyrimidin-Basen und damit der Nucleoside. Die Thymidilat-Synthese
wird durch extrazelluläre Konzentrationen an freiem
Methotrexat ab
10E-8 Mol und die Purin-Synthese ab 10E-7 Mol gehemmt. Zellen, die sich
im Stadium der DNA-Synthese befinden, wie z.B. maligne Zellen,
Knochenmarkzellen, fetale Zellen, Zellen der Mund- bzw. Darmschleimhaut
und der Harnblase, sind daher empfindlicher gegen Methotrexat als alle
anderen Gewebe, einschließlich der Haut. Die
häufigsten
Nebenwirkungen der Substanz betreffen daher auch diese Gewebe
(Knochenmarkdepression, Blutbildveränderungen, Ulzerationen
und
Entzündungen der Mund- und Darmschleimhäute). Die
intensivste
Wirkung hat Methotrexat in der S-Phase des Zellzyklus.
Folinsäure bzw. Calciumfolinat heben den durch Methotrexat
bewirkten biochemischen Block im Sinne eines Antidots wieder auf
("Rescue"), indem sie vollständig reduzierte Folate zur
Verfügung stellen, ohne dass hierbei Dihydrofolat-Reduktase
benötigt wird. Dadurch kann in Abhängigkeit von Dosis
und
Applikationszeitpunkt sowohl die Toxizität von Methotrexat auf
normale Gewebe als auch die erwünschte Wirkung auf die
Tumorzellen
reduziert werden. Man geht davon aus, dass Tumorzellen schneller durch
Methotrexat geschädigt werden als normale schnell
proliferierende
Körpergewebe. Nach Dosen ab etwa 100 mg/m2 KO soll einige
Stunden
später Calciumfolinat gegeben werden.
Resistenzen von Tumorzellen sind möglich durch:
- verminderten Transport von Methotrexat in die Zellen
- Produktion veränderter
Dihydrofolat-Reduktase-Moleküle mit niedriger
Affinität für den Inhibitor
- zunehmende intrazelluläre Konzentration an
Dihydrofolat-Reduktase.
Der Wirkmechanismus von Methotrexat bei rheumatoider Arthritis ist
unbekannt, immunsuppressive oder antiphlogistische Effekte sind
möglich. Da in einer Studie an Patienten mit rheumatoider
Arthritis deren kardiovaskuläre Sterblichkeit durch
Methotrexat-Gabe gesenkt wurde, ist zudem eine Reduktion der
Arthritis-Aktivität und der Mortalität durch
kardiovaskuläre Ereignisse in Folge Hemmung gemeinsamer
Entzündungsmechanismen denkbar.
Methotrexat wird außerdem mit günstiger Wirkung bei
der
Therapie der Psoriasis, einer nicht-malignen Hauterkrankung, die durch
eine abnorme Proliferation epidermaler Zellen charakterisiert ist,
eingesetzt. Nach systemischer Gabe wird die DNA-Synthese in
psoriatischen Epidermis-Zellen über 12-16h gehemmt.
Es existieren weiter Hinweise darauf, dass Methotrexat bei
Steroid-abhängigen Morbus Crohn-Patienten mit
Azathioprin-Unverträglichkeit nicht nur in Kombination mit
einem
Steroid zur Remission führen, sondern diese auch ohne weitere
Steroid-Gabe zu erhalten vermag.
Gegenanzeigen
(Kontraindikationen)
Im
Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der
Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative
Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht
verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für
genauere Informationen bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Absolute Gegenanzeigen
- bekannte Überempfindlichkeit gegen Methotrexat
- Schwangerschaft
- Stillzeit
- Immundefizienz
- bestehende schwere Infektionen
- Ulzera des Gastrointestinaltraktes, Stomatitiden
- Leberschäden
- erhöhter Alkoholkonsum
- Erkrankungen des hämatopoetischen Systems (z.B. nach voraus
gegangener Strahlen- oder Chemotherapie)
- Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <60
ml/min oder Serum-Kreatinin >2 mg/dl)
orale Behandlung zusätzlich:
- Kindesalter
Relative Gegenanzeigen
besonders strenge Überwachung:
- Flüssigkeitsansammlung im Bauchraum (Aszites, Pleuraerguss)
- voraus gegangene intensive Strahlentherapie
- reduzierter Allgemeinzustand
- starkes Übergewicht
- Insulin-pflichtiger Diabetes mellitus
- Einschränkung der Lungenfunktion
- Zustände, die zur Dehydratation führen (Erbrechen,
Diarrhoe, Stomatitis)
- inaktive chronische Infektion (z.B. Herpes zoster, Tuberkulose,
Hepatitis B oder C)
hochdosierte Anwendung von Methotrexat:
- Kreatinin-Wert außerhalb des Normbereichs
- in Kombinationstherapien: Leukozytenzahl bzw. Thrombozytenzahl
unterhalb des im jeweiligen Protokoll angegebenen Mindestwerts
(1000-1500/μl bzw. 50000-100000/μl)
Nebenwirkungen (unerwünschte
Wirkungen)
Es
handelt sich hier um eine
vollständige
Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen
bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Unerwünschte Wirkungen, ohne Angabe der Häufigkeit
systemische Anwendung:
- bei akuter lymphatischer Leukämie: Schmerz im Oberbauch
(Entzündung der Milzkapsel durch Zerstörung der
leukämischen Zellen)
- Verschlechterung der Nierenfunktion (v.a. bei vorbestehender
Einschränkung der Nierenfunktion, mangelhafter
Flüssigkeitszufuhr und unzureichender Alkalisierung des
Urins),
Anurie, Oligurie
- "recall"-Reaktionen (Wiederauftreten von durch Bestrahlung
hervorgerufenenen Dermatitiden oder Sonnenbrand unter Methotrexat)
- allgemeine Blutbildungsstörungen
- Eosinophilie
- Hämorrhagien
- Frösteln, Kältegefühl
- Sepsis
- hämorrhagische Gastroenteritis
- Anstieg des Bilirubins
- Pankreatitis
- bei gleichzeitiger UV-Bestrahlung: Verschlechterung psoriatischer
Läsionen
- ungewöhnliche zerebrale Empfindungen wie leichte
Wahrnehmungsstörungen, Verstimmungen
- Aphasie
- Pleozytose
- Psychosen
- Teleangiektasien
- Akne
- Furunkulosis
- Petechien
- Ekchymosen
- akute desquamative Dermatitis
- besonders nach voran gegangener Schädel-Bestrahlung, auch
bei
hochdosierter parenteraler Behandlung: nekrotisierende
Leukoenzephalopathie mit fortschreitenden neurologischen
Ausfällen, als Spätfolge chronische
Meningoenzephalopathie,
Ventrikel-Erweiterungen
- Anwendung in onkologischen Indikationen: periorbitales Ödem,
Blepharitis, Konjunktivitis, Epiphora, Photophobie oder
Sehstörungen
- s.c. Applikation: mild ausgeprägte lokale Hautreaktionen
intrathekale Anwendung:
- akute aseptische Meningitis mit Meningismus, Kopfschmerzen,
Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Rückenschmerzen,
Nackensteifheit, Pleozytose im Liquor, nach lumbaler Applikation
Myelopathie
- (meist nach Kombination mit voraus gegangener
Schädel-Bestrahlung:) nekrotisierende demyelinisierende
Leukoenzephalopathie mit fort schreitenden neurologischen
Störungen, z.B. Demenz, Dysarthrie, Ataxie, Verwirrtheit,
Erregbarkeit, Schläfrigkeit, Lähmungen,
außerdem
Ventrikelerweiterungen als Spätfolge, u.U.
Krampfanfälle,
Koma und letaler Ausgang
- Druckerhöhung des Liquor cerebrospinalis
Sehr
häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/10)
systemische Anwendung:
- vorüber gehende Anstiege der Transaminasen auf das 2-3fache
der
Norm (Maximum bei einmal wöchentlicher Dosis meist nach 4-5
Tagen,
Normalisierung nach 1-2 Wochen)
- vorüber gehender Anstieg der alkalischen Phosphatase
- v.a. innerhalb der ersten 24-48h nach Gabe von Methotrexat:
Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen,
Entzündungen und Ulzerationen der Mund- und Rachenschleimhaut
(Mukositis meist innerhalb von 14 Tagen reversibel)
Häufige
unerwünschte Wirkungen (> 1/100)
systemische Anwendung:
- Leukozytopenie (Beginn einige Tage dach Gabe einer Dosis, Nadir etwa
nach 10 Tagen, innerhalb von 14 Tagen meist reversibel, selten nach
12-21 Tagen zweite leukopenische Phase)
- Thrombozytopenie (Beginn einige Tage dach Gabe einer Dosis, innerhalb
von 14 Tagen meist reversibel)
- Anämie
- Diarrhoe
- allergisch bedingte interstitielle Pneumonitis/Alveolitis, u.U. mit
letalem Ausgang
- Erytheme
- Exantheme
- Pruritus
- Kopfschmerzen
- Müdigkeit
- Benommenheit
Gelegentliche
unerwünschte Wirkungen (> 1/1000)
systemische Anwendung:
- Agranulozytose
- Panzytopenie
- Ulzerationen des Magen-Darm-Traktes mit gastrointestinalen Blutungen
und Perforationsgefahr
- Anstieg von Kreatinin, Harnsäure und Harnstoff im Serum
- Entzündungen und Ulzerationen im Bereich von Harnblase und
Scheide
- Blasenentleerungsstörungen
- Leberschäden wie Leberverfettung, portale Fibrose,
Leberzirrhose, akute Lebernekrose (v.a. bei Langzeittherapie >2
Jahre mit einer Gesamtdosis >1,5 g Methotrexat sowie bei
gleichzeitigem Vorliegen von Vorschädigungen der Leber,
Diabetes
mellitus, massivem Übergewicht, erhöhtem
Alkoholkonsum und
bei Exposition gegenüber lebertoxischen Substanzen)
- Abfall des Serumalbumins
- diabetische Stoffwechsellage
- Lungenfibrose
- Urtikaria
- Photosensibilität
- Hyperpigmentierung
- Alopezie
- Zoster
- Zunahme von Rheumaknoten
- (schwere) ausgedehnte herpetiforme Hauteruptionen
- (schwere) Vaskulitis
- Schwindel
- Verwirrtheit
- Depressionen
- Arthralgie
- Myalgie
- osteoporotische Erscheinungen
- häufiger bei Langzeittherapie mit Methotrexat: schwere
allergische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock,
Eosinophilie, allergische Vaskulitis, Fieber,
Hypogammaglobulinämie, Immunsuppression,
Wundheilungsstörungen, Sepsis, Pleuraerguss, Perikarderguss,
Perikardtamponade
- i.m. Applikation: lokale Nebenwirkungen an der Injektionsstelle
(brennendes Gefühl, Bildung eines sterilen Abszesses,
Untergang
von Fettgewebe)
