Das Antibiotikum Metronidazol aus der Gruppe
der Nitroimidazole wird unter anaeroben Bedingungen durch bakterielle
Enzyme zu Nitroso-Radikalen metabolisiert, die an der DNS angreifen.
Nitroso-Radikale führen zur Adduktbildung mit der DNS, wodurch es
zu DNS-Strangbrüchen und nachfolgend zum Zelltod kommt. Die
Substanz ist gegen obligat anaerobe Bakterien und Protozoen wirksam.
Wirkungsmechanismus
5-Nitroimidazol-Derivate interferieren mit dem Stoffwechsel von obligat anaeroben Bakterien und Protozoen (Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis und Giardia lamblia).
Der Wirkungstyp ist bakterizid. Der Wirkungsmechanismus ist noch nicht
vollständig gesichert. Es ist wahrscheinlich, dass die
Nitroimidazole in der Bakterienzelle zu hochwirksamen, die DNA
angreifenden Metaboliten reduziert werden. Die Reduktion erfolgt
vorzugsweise durch spezielle Elektronentransport-Systeme der
Anaerobier. Die enzymatische Reduktion führt wahrscheinlich
über die reaktiven Zwischenstufen Nitroradikal, Nitroso-Gruppe und
Hydroxylamin zum Amin. Die bei der Reduktion der Nitrogruppe
entstehenden Zwischenprodukte oder Aminoimidazol können selbst
mutagen sein oder durch mikrobielle Transacetylasen weitere mutagene
Aktivierung erfahren. Die DNA-Schädigung entsteht vorwiegend durch
kovalente Addukt-Bildung von 2 benachbarten Basenpaaren eines
DNA-Stranges mit deletären Strangbrüchen. Ebenfalls wird eine
Entspiralisierung der Doppelhelix diskutiert. Diese Wirkungen
erklären neben den antimikrobiellen die mutagenen Effekte der
Nitroimidazole (z.B. positiver Ames-Test). In menschlichen Zellen
findet die Reduktion durch den vorwiegend oxidativen Stoffwechsel und
die geringe Nitroreduktase-Aktivität in nur sehr geringem Umfang
statt. In anaeroben Arealen wie entzündeten Geweben oder Tumoren
wird die DNA durch die Kernmembran geschützt.
Metronidazol ist ein unter aeroben Bedingungen chemisch stabiles Prodrug.
Die Substanz wird in strikt anaerob wachsenden Bakterien und
empfindlichen Protozoen zu Acetamid und
N-(2-Hydroxyethyl)oxamidsäure reduziert. In Folge Einwirkung der
mikrobiellen Pyruvat-Ferredoxin-Oxidoreduktase werden unter Oxidation
von Ferredoxin und Flavodoxin Nitroso-Radikale gebildet.
Die Mechanismen der Resistenz-Bildung gegen Metronidazol sind erst
teilweise aufgeklärt. In Metronidazol-resistenten
Bacteroides-Stämmen werden Nitroimidazol-Reduktasen codiert, die
Nitroimidazole in Aminoimidazole reduzieren und damit die
Nitroso-Radikal-Bildung verhindern. Resistente Helicobacter
pylori-Stämme weisen mutierte Gene auf, die eine veränderte
Aminosäure-Sequenz der NADPH-Nitroreduktase codieren, was
letztlich in einem Funktionsverlust des Enzyms und damit dem Ausbleiben
der Metronidazol-Bioaktivierung resultiert. Auch bei primärer
Resistenz von Trichomonas vaginalis und T. foetus liegt eine deutlich
verminderte Fähigkeit zur Metronidazol-Reduktion auf Grund herab
gesetzter Enzym-Aktivität vor. Zwischen Metronidazol, Tinidazol,
Nimorazol und Omidazol besteht vollständige Kreuzresistenz. Zu
anderen antibakteriellen Wirkstoffen besteht keine Parallelresistenz.
In in vitro- und in vivo-Studien wurden antiinflammatorische und
immunsuppressive Wirkungen von Metronidazol nachgewiesen. Die Substanz
erwies sich als wirksam im Rattenpfotenödem-Test (2-4 mg/kg) und
verminderte Dosis-abhängig die Generation von aktiven
Sauerstoff-Radikalen in neutrophilen Granulozyten. Dieser antioxidative
Effekt kann der Grund der antiinflammatorischen Wirkung in vivo sein.
Metronidazol reduziert durch einen noch nicht bekannten Mechanismus
Papeln und Pusteln bei Patienten mit Rosacea. Die mit Rosacea in
Verbindung gebrachten Erreger (z.B. Demodex folliculorum)
werden von Metronidazol nicht erfasst, und es ist auch kein Einfluss
von Metronidazol auf die Mikroflora der Haut nachzuweisen. Inwieweit
dieser Effekt auf die antiinflammatorische oder immunsuppressive
Wirkung zurückzuführen ist, ist nicht bekannt. In Hautzellen
sind Reduktionsreaktionen von Metronidazol unwahrscheinlich, da hier
keine aneaeroben Bedingungen vorliegen.
Bei der unterstützenden Behandlung der Parodontitis wird
Metronidazol als Prodrug (Ester) angewendet und am Applikationsort
(subgingival) in Folge Hydrolyse freigesetzt. Die Wirksamkeit beruht
auf antibakteriellen Effekten gegenüber den in der
Zahnfleisch-Flora Erwachsener vorkommenden Erreger. Bei Patienten
mit Morbus Crohn (keine Zulassung in Deutschland) erhöht
Metronidazol die Geschwindigkeit der pathologisch erniedrigten
Leukozyten-Migration. Eine Leukozyten-Migration normaler
Geschwindigkeit wird nicht beschleunigt. Unspezifische
Entzündungsreaktionen nach Injektion von
Divinylbenzen-Copolymer-Kügelchen bei Mäusen werden nicht
beeinflusst. Ebenso wenig unterdrückt Metronidazol die
Abstoßung von Haut-Fremdtransplantaten bei der Maus.
Es besteht keine Parallelresistenz zu antibakteriellen Wirkstoffen mit anderem Wirkmechanismus.
Gegenanzeigen
(Kontraindikationen)
Im
Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der
Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative
Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht
verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für
genauere Informationen bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Absolute Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen Metronidazol oder andere
5-Nitro-imidazole (Ausnahme: vitale Indikation, Wirkungslosigkeit von
Therapie-Alternativen)
- Stillzeit
- 1. Trimenon der Schwangerschaft (Ausnahme: vitale Indikation)
dermale und subgingivale Anwendung, zusätzlich:
- Alter < 18 Jahre (fehlende Erfahrungen)
Relative Gegenanzeigen
- Störungen der Blutbildung
- 2. und 3. Schwangerschaftsdrittel (Anwendung nur bei fehlender Alternative)
- schwere Leberschäden
- Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems
Nebenwirkungen (unerwünschte
Wirkungen)
Es
handelt sich hier um eine
vollständige
Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen
bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Unerwünschte Wirkungen, ohne Angabe der Häufigkeit
lokal/dermale Anwendung:
- Kontaktdermatitis (Brennen, Prickeln und Rötung)
- Kontaktallergie (Juckreiz, Rötung und Blasenbildung) im gesamten Berreich und darüber hinaus (sog. Streureaktion)
Häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/100)
systemische Anwendung:
- metallischer Geschmack, bitteres Aufstoßen, Zungenbelag,
Glossitis, Stomatitis, Magendrücken, Übelkeit, Erbrechen,
Appetitlosigkeit, Diarrhoe
- Dunkelfärbung des Urins ohne Krankheitswert (Ursache: Metabolit von Metronidazol)
lokal/dermale Anwendung:
- Verschlechterung des Hautzustandes, trockene Haut, Erythem, Pruritus, brennendes Gefühl auf der Haut, Hautreizung
- Schmerzen (stechend)
Gelegentliche unerwünschte Wirkungen (> 1/1000)
systemische Anwendung:
- Leukopenie, Granulozytopenie
- nach sehr hoher Dosierung oder Langzeitbehandlung, reversibel nach
Dosisreduktion oder Absetzen: Kopfschmerzen, Schwindel,
Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Verwirrtheitszustände,
Erregbarkeit, Depression, Ataxie, periphere Neuropathien,
Krampfanfälle
- Hautreaktionen (z.B. Juckreiz, urtikarielles Exanthem)
- Arzneimittelfieber
- Sehstörungen
- Dysurie, Cystitis, Harninkontinenz, Candida-Superinfektion im Genitalbereich
- Schwächegefühl
- anaphylaktische Reaktionen
- Leberfunktionsstörungen (z.B. Erhöhung von Transaminasen und Bilirubin im Serum)
lokal/subgingivale Anwendung:
- vorüber gehend lokale Empfindlichkeit
lokal/dermale Anwendung:
- Hypästhesie, Parästhesie
- Geschmacksstörung, Übelkeit
Seltene unerwünschte Wirkungen (> 1/10000)
lokal/intravaginale Anwendung:
- UAW auf Grund von und entsprechend systemischer Verfügbarkeit
lokal/subgingivale Anwendung:
- Stomatitis, Gingivitis, Geschmacksstörungen, Schluckbeschwerden,
Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl,
Exantheme u.a. allergische Reaktionen
lokal/dermale Anwendung:
- Angioödeme und Anaphylaxie
