Das Benzoxazinon-Derivat Efavirenz (EFV)
ist ein selektiver, nicht-kompetitiver, nicht-nucleosidischer Hemmstoff
der Reversen Transkriptase (NNRTI) von HIV. Die Reverse Transkriptase
gehört zu den retroviralen Schlüsselenzymen und ist
dafür zuständig, die virale RNA in DNA umzuschreiben,
damit sie dann in das menschliche Genom eingebaut werden kann.
Wirkungsmechanismus
Das Humane Immundefizienz-Virus (HIV)
gehört zu den Retroviren. Retroviren enthalten ihre genetische
Information in Form von RNA (Ribonukleinsäure), die nach
Entfernung der Virusproteinhülle (Uncoating) in der Wirtszelle
mittels der Reversen Transkriptase (RNA-abhängige
DNA-Polymerase), einem von dem Virus mitgebrachten Enzym, in DNA
(Desoxyribonukleinsäure) umgeschrieben wird. Letztere
verbleibt durch Inkorporierung in die Chromosomen in der Wirtszelle.
Aufgrund ihrer Spezifität bietet sich die Transkriptase als
Zielstruktur für antiretrovirale Pharmaka, wie z. B. die
nicht-nucleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI; z. B.
Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz) an. Die NNRTI binden allosterisch an
die Reverse Transkriptase, eines Aktivierungsschrittes bedarf es nicht.
Die allosterische Anlagerung nahe der Substratbindungsstelle
führt zu einer Enzymhemmung, da das Substrat keinen Zugang
mehr zu der im aktiven Zentrum befindlichen katalytischen aktiven
Aminosäure Asparagin findet. Die Reverse Transkriptase von
HIV-2 und humane DNA-Polymerasen werden dagegen durch diese Pharmaka
nicht blockiert. Infolge unterschiedlicher Bindungsstellen am Enzym
wirken nucleosidische und nicht-nucleosidische
Reverse-Transkriptase-Hemmer synergistisch.
Als Bindungsareal konnte eine hydrophobe Tasche im Bereich der
Aminosäuren 95-110, 178-191 und 220-240 in etwa 10A Entfernung
von der Nucleosid-Bindungsstelle und als spezifische Bindungsorte zwei
Tyrosin-Reste in Position 181 und 188 identifziert werden. Da die
Reverse Transkriptase der HIV-2 in dieser Position keine Tyrosin-Reste
aufweist, sind die NNRTI bei Infektionen durch dieses Virus unwirksam.
Nevirapin ist
ein nicht nucleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI) des
HIV-1. Nevirapin inhibiert die Reverse Transkriptase von HIV-1
bereits in nanomolaren Konzentrationen. Es bindet direkt an die Reverse
Transkriptase in der Nähe des katalytischen Zentrums des Enzyms
und blockiert durch Spaltung des katalytischen Zentrums des Enzyms die
RNA-abhängigen und DNA-abhängigen
DNA-Polymerase-Aktivitäten. Nevirapin tritt nicht mit RNA-Matrizen
oder Nucleosidtriphosphaten in Konkurrenz, d.h. es kommt nicht zu einer
kompetitiven Hemmung.
Beim RNA-abhängigen Prozess werden vorzugsweise der Einbau des
Desoxyguanosin- Monophosphats gehemmt, bei dem DNA-abhängigen
Prozess vorzugsweise der Einbau des Desoxythmidin-Monophosphats. In
vitro führt eine Nevirapin-Konzentration von 84 nmol/l zu einer
50%igen Hemmung der RT-Aktivität.
Ferner stimuliert Nevirapin direkt die HIV-1 RT-Ribonuklease (RNase)
H-Aktivität und modifiziert dadurch die Cleavage-Spezifität
der RNase H.
Die Hemmwirkung ist bei HIV-1 infizierten Zellen um den Faktor 8000 selektiver als bei nicht infizierten Zellen.
Gegenanzeigen
(Kontraindikationen)
Im
Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der
Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative
Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht
verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für
genauere Informationen bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Absolute Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegenüber Nevirapin
- Bei Patienten, bei denen die Behandlung wegen schweren
Hautausschlages, Hautausschlages zusammen mit anderen körperlichen
Symptomen, Überempfindlichkeitsreaktionen oder klinisch manifester
Hepatitis in Zusammenhang mit Nevirapin abgebrochen wurde.
- schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion
- vorbestehende Serumspiegeln von Aspartat-Aminotransferase
(ASAT/AST/(S)GOT) oder Alanin-Aminotransferase (ALAT/ALT/(S)GPT) von
mehr als dem 5fachen der Obergrenze des Normalbereichs, bis sich die
Ausgangswerte von GOT/GPT unter dem 5fachen der Obergrenze des
Normalbereichs stabilisiert haben.
- Patienten, deren Serumspiegel an GOT oder GPT während einer
Nevirapin-Behandlung mehr als das 5fache der Obergrenze des
Normalbereiches aufwies und bei denen nach erneuter Gabe von Nevirapin
wieder abnorme Leberfunktionswerte auftraten
Relative Gegenanzeigen
- signifikante Leberfunktionsstörungen: Die Sicherheit und
Wirksamkeit von Nevirapin wurde nicht untersucht, nur mit Vorsicht
anwenden.
- Schwangerschaft: Anwendung nur, wenn der erwartete Nutzen das
mögliche Risiko für das Kind rechtfertigt, und es ist
Vorsicht geboten, wenn Nevirapin schwangeren Frauen verschrieben wird.
- Stillenden Müttern wird empfohlen abzustillen, wenn sie mit Nevirapin behandelt werden.
- über 65 Jahre: Nevirapin ist nicht speziell an Patienten mit einem Alter über 65 Jahre erprobt worden.
Nebenwirkungen
(unerwünschte
Wirkungen)
Es handelt sich hier um eine
vollständige
Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen
bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Unerwünschte Wirkungen, ohne Angabe der Häufigkeit
- Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung
des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten assoziiert,
einschließlich eines Verlustes von peripherem und fazialem
Unterhautfettgewebe, vermehrtem intraabdominellen und viszeralen
Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und dorsozervicaler
Fettansammlung (Stiernacken).
- Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit
Stoffwechselanomalien assoziiert, wie Hypertriglyceridämie,
Hypercholesterolämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und
Hyperlactatämie.
Häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/100)
- allergische Reaktionen
- Kopfschmerzen
- Übelkeit
- Hepatitis
- Leberfunktionstests nicht im Normalbereich:
Die meisten beobachteten Veränderungen von Laborwerten sind
Anstiege von Leberfunktionswerten, darunter GPT, GOT, gamma-GT,
Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase. Am häufigsten sind
asymptomatische Anstiege der gamma-GT-Konzentration. Von
Ikterus-Fällen ist berichtet worden. Fälle von Hepatitis
(schwere und lebensbedrohende Leberintoxikation, einschließlich
letal verlaufener akuter Lebernekrose) sind bei mit Nevirapin
behandelten Patienten festgestellt worden. In einer großen
klinischen Studie betrug das Risiko für ein schwerwiegendes
hepatisches Ereignis bei 1121 Patienten, die für eine mittlere
Behandlungsdauer von mehr als einem Jahr Nevirapin erhielten, 1,2%
(verglichen mit 0,6% in der Placebo-Gruppe). Der beste Indikator
für schwerwiegende hepatische Ereignisse waren erhöhte
Leberfunktionswerte. Die ersten 18 Behandlungswochen sind ein
kritischer Zeitraum während dessen eine engmaschige
Überwachung erforderlich ist.
- Hautausschlag:
Die häufigste klinische Nebenwirkung von Nevirapin ist
Hautausschlag, wobei in kontrollierten klinischen Studien ein
Nevirapin-bedingter Hautauschlag, bei 9% der Patienten unter
Kombinationsbehandlung auftrat. In diesen klinischen Studien
entwickelten 24% der Patienten unter einer Nevirapin-Behandlung einen
Hautausschlag, verglichen mit 15% der Patienten, die in den
Kontrollgruppen behandelt wurden. Schwerwiegender Hautausschlag zeigte
sich bei 1,7% der mit Nevirapin behandelten Patienten, während es
in den Kontrollgruppen 0,2% waren.
Der Hautausschlag ist in der Regel eine leicht bis mäßig
ausgeprägte makulopapulöse, erythematöse Hauteruption
mit oder ohne Juckreiz, die am Stamm, im Gesicht und an den
Extremitäten auftritt. Von allergischen Reaktionen (Anaphylaxie,
Angioödem und Urticaria) wurde berichtet. Hautausschläge
treten isoliert oder in Verbindung mit
Überempfindlichkeitsreaktionen in Form von Hautausschlag zusammen
mit anderen körperlichen Symptomen wie Fieber, Arthralgie, Myalgie
und Lymphadenopathie sowie zusätzlicher Beteiligung der inneren
Organe, welche sich als Hepatitis, Eosinophilie, Granulozytopenie und
Nierenfunktionsstörungen äußert, auf.
Bei mit Nevirapin behandelten Patienten traten schwerwiegende und
lebensbedrohliche Hautreaktionen auf, darunter Stevens-Johnson-Syndrom
(SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN). Letale Verläufe von
SJS, TEN und Überempfindlichkeitsreaktionen sind bekannt geworden.
Die Mehrzahl der schwerwiegenden Hautausschläge trat innerhalb der
ersten 6 Behandlungswochen auf; bei einigen war eine stationäre
Aufnahme und bei einem Patienten eine chirurgische Intervention
erforderlich.
