Nilotinib ist ein spezifischer
BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitor und zugelassen zur Behandlung von
Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer
myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen und
akzelerierten Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit
gegenüber einer Vorbehandlung einschließlich Imatinib.
Wirkungsmechanismus
Nilotinib, ein
Phenylaminopyrimidin-Derivat mit struktureller Nähe zu
Imatinib, ist ein potenter Inhibitor der
Abl-Tyrosinkinase-Aktivität des Onkoproteins Bcr-Abl, sowohl
in der Zelllinie als auch in primären Philadelphia-Chromosom
positiven Leukämiezellen. Das Bcr-Abl-Tyrosinkinase-Onkogen
ist für das Auftreten der chronischen myeloischen
Leukämie (CML) und der Philadelphia-Chromosom-positiven (Ph+)
akuten lymphatischen Leukämie (ALL) verantwortlich. Bei
über 95 % der CML-Patienten wird das Philadelphia-Chromosom
nachgewiesen, während der Anteil bei erwachsenen ALL-Patienten
um 30 % liegt.
Nilotinib bindet mit hoher Affinität an die
ATP-Bindungsstelle, sodass es den Bcr-Abl-Wildtyp wirksam inhibiert und
diese Aktivität auch gegen 32/33-Imatinib-resistente Mutanten
von Bcr-Abl beibehält. Infolge dieser biochemischen
Aktivität hemmt Nilotinib selektiv die Proliferation und
induziert die Apoptose in Zelllinien und in primären
Philadelphia-Chromosom positiven Leukämiezellen von
CML-Patienten. Im CML-Mausmodell reduziert Nilotinib als oral
angewendetes Monotherapeutikum die Tumorlast und verlängert
das Überleben.
Auf die Mehrheit der anderen Proteinkinasen einschließlich
Src übt Nilotinib wenig bis keine Wirkung aus. Lediglich auf
die PDGF-, Kit- und Ephrin-Rezeptorkinasen wirkt es ebenfalls
inhibierend, und zwar in Konzentrationen, die nach oraler Gabe der
humantherapeutisch empfohlenen Dosierungen bei CML erreicht werden
können:
- Bcr-Abl-Kinase: Phosphorylierung IC50 = 20 nM
- PDGFR-Kinase: Phosphorylierung IC50 = 69 nM
- KIT-Kinase: Phosphorylierung IC50 = 210 nM
In In-vitro-Prüfungen reduzierte Nilotinib die
zelluläre Bcr-Abl-Autophosphorylierung und die Proliferation
der CML-Zeillinien K-562 und KU812F und der Pro-B-Zeillinie Ba/F3, die
sog. Wild-type-Bcr-Abl exprimiert, stärker als Imatinib. Ein
vergleichbarer Befund wurde auch erhoben an Zellen, die die
Imatinib-resistenten Bcr-Abl-Mutanten M351T, F317L und E255V
exprimieren. Mit Nilotinib wurde auch bei diesen Zellen eine
höhere Hemmung der Autophosphorylierung und der Proliferation
erreicht als mit Imatinib. Nilotinib war auf die Bcr-Abl-Mutanten T351
I und G250E bei Konzentrationen von unter 8 μmol/l ohne Einfluss
und zeigte in einer Dosierung von bis zu 10 μmol/l auch keinen
Effekt auf die Proliferationsrate der Kontrolle (Ba/F3-Zellen).
Auch in Bcr-Abl-positiven leukämischen Zelllinien war
Nilotinib aktiver als Imatinib (geprüfte Zelllinien: K562
(IC50 = 250 vs 80 nmol/l), KCL-22 (450 vs 30 nmol/l) und LAMA-84-Zellen
(80 vs 7,5 nmol/l)). Ein ähnliches Ergebnis wurde an
primär kultivierten Zellen gezeigt. Eine vollständige
Hemmung der Bcr-Abl-Tyrosinkinase-Aktivität sowie eine
Apoptose-Induktion wurde in den mit Nilotinib untersuchen Proben bei
geringeren Konzentrationen erreicht als mit Imatinib. Im Vergleich zu
Imatinib wurde Nilotinib in höherem Maße in die
Zellen aufgenommen.
Resistenzen:
Nilotinib weist im Vergleich zu Imatinib
eine intensivere Resistenzentwicklung auf. Zelluläre
Mutagenese-Prüfungen ergaben, dass im Vergleich zu Imatinib
die Erholung von Bcr-Abl-Mutationen in Gegenwart von Nilotinib
limitiert ist. Sie nehmen aber mit zunehmender Nilotinib-Konzentration
deutlich ab. Unter 2 μmol/l Nilotinib, einer im Plasma
erreichbaren Therapiekonzentration, wurden ausschließlich
T315l-Mutationen nachgewiesen. Es traten auch einige neue Mutationen
auf, die zumeist gegenüber Imatinib resistent waren.
Gegenanzeigen
(Kontraindikationen)
Im
Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der
Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative
Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht
verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für
genauere Informationen bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Nilotinib kann die kardiale ventrikuläre Repolarisation
gemessen als QT-Intervall auf der EKG-Oberfläche in
konzentrationsabhängiger Weise verlängern. Eine
signifikante Verlängerung des QT-Intervalls kann auftreten,
wenn Nilotinib unangemessen zusammen mit starken CYP3A4-Hemmern
und/oder Arzneimitteln gegeben wird, für die bekannt ist, dass
sie ein Potenzial zur QT-Verlängerung besitzen und/oder wenn
Nilotinib zusammen mit Nahrungsmitteln gegeben wird. Das Vorliegen
einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie kann diesen
Effekt zusätzlich verstärken. Die
Verlängerung des QT-Intervalls kann Patienten dem Risiko
für einen tödlichen Ausgang aussetzen.
Die Gabe von Nilotinib in Kombination mit starken CYP3A4-Hemmern
(einschließlich aber nicht begrenzt auf Ketoconazol,
Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir) ist
daher zu vermeiden. Wenn der Patient mit einem dieser Wirkstoffe
behandelt werden muss, sollte die Einnahme von Nilotinib nach
Möglichkeit so lange unterbrochen werden. Wenn eine
vorübergehende Unterbrechung der Nilotinib-Therapie nicht
vorgenommen werden kann, ist eine engmaschige Überwachung des
Patienten auf Verlängerung des QT-Intervalls indiziert.
Nilotinib ist nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden bei Patienten,
bei denen eine Verlängerung des QTc-Intervalls bereits
vorliegt oder die ein signifikantes Risiko für die
Verlängerung eines QTc-Intervalls haben, wie z.B.:
- Patienten mit einer kongenitalen QT-Verlängerung
- Patienten mit einer unkontrollierten signifikanten Herzerkrankung,
einschließlich kürzlich aufgetretenem Herzinfarkt,
dekompensierter Herzinsuffizienz, instabiler Angina oder klinisch
signifikanter Bradykardie
- Patienten, die Antiarrythmika (z.B. Amiodaron, Disopyramid,
Procainamid, Chinidin oder Solatol) oder andere Arzneistoffe (z.B.
Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Haloperidol oder Methadon)
einnehmen, die zu einer QT-Verlängerung führen.
Eine eingeschränkte Leberfunktion hat einen
mäßigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von
Nilotinib. Die einmalige Gabe von 200 mg Nilotinib führte zu
einem Anstieg der AUC um 35 % bei Patienten mit leichter oder
mäßiger Leberfunktionsstörung bzw. um 19 %
bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, verglichen
mit einer Kontrollgruppe von Patienten mit normaler Leberfunktion. Der
ermittelte Cmax-Wert von Nilotinib im Steady-State zeigte einen Anstieg
um 29 %, 18 % und 22 %. Patienten mit Alaninaminotransferase-(ALAT)-
und/oder Aspartataminotransferase-(ASAT)-Werten über dem 2,5-
Fachen der Obergrenze des Normbereichs (oder dem 5-Fachen, wenn
krankheitsbedingt) und/oder Gesamtbilirubin über dem
1,5-Fachen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Nilotinib
wird vorwiegend in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit
eingeschränkter Leberfunktion kann es daher zu einer
erhöhten Exposition von Nilotinib kommen, und diese Patienten
müssen mit besonderer Vorsicht behandelt werden.
Es sind Fälle von erhöhten Serumlipasewerten
aufgetreten. Bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte
wird zu besonderer Vorsicht geraten.
Schwangerschaft
- Es liegen keine Daten für die Verwendung von Nilotinib bei
Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine
Reproduktionstoxizität gezeigt. Das potenzielle Risiko
für den Menschen ist nicht bekannt.
- Nilotinib sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet
werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn es
während der Schwangerschaft verwendet wird, muss die Patientin
über das potenzielle Risiko für den Fetus
aufgeklärt werden.
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen den
Rat erhalten, während der Behandlung mit Nilotinib ein
wirksames Verhütungsmittel anzuwenden.
Stillzeit
- Ob Nilotinib in die Muttermilch übertritt, ist nicht
bekannt. In tierexperimentellen Studien war ein Übertritt in
die Milch zu beobachten. Während der Behandlung mit Nilotinib
ist daher auf das Stillen zu verzichten, da ein Risiko für den
Säugling nicht ausgeschlossen werden kann.
Nebenwirkungen (unerwünschte
Wirkungen)
Es
handelt sich hier um eine
vollständige
Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen
bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Sehr häufige
unerwünschte Wirkungen (> 1/10)
- Kopfschmerzen
- Übelkeit, Obstipation, Diarrhö
- Exanthem, Pruritus
- Müdigkeit
- Lipase erhöht
- Neutropenie Grad 3-4, Thrombozytopenie Grad 3-4
- Anämie Grad 3-4
