Mehr Informationen zum Thema Bildschirmstele können Sie hier erhalten.
Paclitaxel
In den späten 1960er-Jahren
führten Monroe E. Wall und M. C.
Wani eine
umfassende Suche nach Anti-Krebs-Wirkstoffen durch. Dabei konnten sie
im Jahre 1971 die Substanz Paclitaxel durch Extraktion der Rinde der
Pazifischen Eibe (Taxus
brevifolia) erstmals isolieren, charakterisieren und seine
wachstumshemmende Wirkung auf Zellen, u. a. Krebszellen, feststellen.
Paclitaxel ist ein Zytostatikum, das zur
first-line bzw. second-line Therapie bei Ovarialkarzinom, Mammakarzinom
und zur second-line Therapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms
und des AIDS assoziierten Kaposi Sarkoms als Monotherapie bzw. in
Kombinationstherapie indiziert ist. Seine Wirkung beruht auf einer
Beeinflussung der Mikrotubuli, wodurch die Zellteilung gestört
wird.
Wirkungsmechanismus
Docetaxel und Paclitaxel
gehören zur
Klasse der Taxane, haben das gleiche Grundgerüst und
unterscheiden
sich jedoch durch verschiedene Seitenketten.
Taxane beschleunigen zunächst die Bildung von Mikrotubuli,
binden
dann aber an die beta-Tubulinuntereinheit und verhindern so die
Desaggregation des Spindelapparats. In der G2-Phase zum Stofftransport
gebildete Spindeln können danach nicht mehr umgebaut werden,
insb.
entstehen in der Mitosephase keine Kernspindeln. Taxane blockieren
somit den Zellzyklus in der G2-Phase bzw. M-Phase, wodurch die Zellen
schließlich absterben. Im Rahmen der Behandlung kann eine
Resistenz eintreten. Sie beruht sehr wahrscheinlich auf der Bildung von
P-Glykoprotein bzw. einer Strukturveränderung der
beta-Untereinheit des Tubulindimers.
Experimentelle Befunde deuten daraufhin, dass die Taxane auf 3 Wegen
die Apoptose der Zelle einleiten:
- Aktivierung des sog. death genes, z.B. Tumor-Nekrose-Faktor alpha
- durch gleichzeitige Fehlaktivierung der sog. P43cdc2-Proteinkinase,
die durch Phosphorylierung von Schlüsselproteinen der
Zellteilung
die Mitosevorgänge kontrolliert
- durch Aktivierung des Bcl-2/Bax-Weges der Apoptose, der eingeleitet
wird durch die Störung des Mikrotubuli-Aufbaus, die dann
über
Zwischenschritte an den Zellkern gemeldet wird.
Die Genaktivierung im Zellkern setzt dann im Zytosol der Zelle
mittelbar ein kaskadenartiges Selbstmordprogramm der Zelle in Gang.
Paclitaxel ist
ein antimikrotubuläres Zytostatikum, das sich in der Rinde der
pazifischen Eibe befindet. Es fördert die Zusammenlagerung der
Mikrotubuli aus den Tubulindimeren und stabilisiert die Mikrotubuli,
indem er ihre Depolymerisation hemmt. Diese Stabilisierung
führt
zu einer Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation des
mikrotubulären Netzwerkes, das für die vitale
Interphase und
die mitotischen Zellfunktionen wesentlich ist. Zudem induziert
Paclitaxel eine abnormale Bündelstruktur der Mikrotubuli
während des Zellzyklus und erzeugt multiple Astren
während
der Mitose.
Damit unterscheidet sich Paclitaxel von anderen Mitosegiften wie z.B.
Colchicin, die die Polymerisation von alpha- und beta-Tubulin und damit
die Bildung der Mikrotubuli verhindern.
Im Tiermodell wirkt Paclitaxel synergistisch mit folgenden Zytostatika
(wobei die klinische Relevanz noch unklar ist): Bleomycin,
Cyclophosphamid, Doxorubicin, Etoposid, Ifosfamid, Methotrexat,
Tioguanin, Vinca-Alkaloide u.a..
In vitro kann durch stufenweise Behandlung eine Resistenz induziert
werden. Als Mechanismen werden eine durch Zellmembranfaktoren bedingte
geringere Substanzaufnahme, eine Anhebung des Sulfhydrylgehaltes (z.B.
Glutathion, Metallothionin) im Zytosol und/oder eine gesteigerte
DNA-Reparatur angesehen. Vorläufige Daten von humanen
ovariellen
Karzinomzellen lassen vermuten, dass v.a. ein gesteigerter
Gen-spezifischer Repair-Mechanismus eine Rolle spielt.
Gegenanzeigen
(Kontraindikationen)
Im
Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der
Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative
Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht
verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für
genauere Informationen bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Absolute
Gegenanzeigen
- schwere Überempfindlichkeit gegenüber Paclitaxel
- Schwangerschaft
- Stillzeit
- Ausgangsneutrophilenzahl <1500/mm3 (<1000/mm3 bei
Kaposi-Sarkom-Patienten)
- schwere Leberfunktionsstörung
- Kaposi-Sarkom-Patienten mit gleichzeitig auftretenden
schwerwiegenden, unkontrollierten Infektionen
Relative Gegenanzeigen
- schwere, vorbestehende Cholestase: Es gibt es keine Daten
Nebenwirkungen (unerwünschte
Wirkungen)
Es
handelt sich hier um eine
vollständige
Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen
bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Sehr
häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/10)
- Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war
Knochenmarksuppression. Schwere Neutropenie (<500/mm3) ohne
fiebrige
Episoden trat bei 28% der Patienten auf. Nur 1% der Patienten hatte
für 7 Tage oder länger eine schwere Neutropenie. Eine
Thrombozytopenie wurde bei 11% der Patienten berichtet. 3% der
Patienten hatten mindestens einmal während der Studie eine
Blutplättchenzahl (Nadir) <50000/mm3. Anämie
wurde bei 64%
der Patienten beobachtet, war aber nur bei 6% schwer (Hb <5
mmol/l).
Die Inzidenz und die Schwere der Anämie ist abhängig
vom
Hämoglobin-Ausgangswert.
- Neurotoxizität, hauptsächlich periphere
Neuropathie, schien
häufiger und in schwererer Form aufzutreten, wenn 175 mg/m2 in
3h
(85% Neurotoxizität, 15% schwer), an Stelle von 135 mg/m2 in
24h
(25% periphere Neuropathie, 3% schwer) jeweils in Kombination mit
Cisplatin verabreicht wurden. Bei NSCLC-Patienten und bei Patientinnen
mit Ovarialkarzinom, die Paclitaxel über 3h gefolgt von
Cisplatin
erhielten, war die Inzidenz von schwerer Neurotoxizität
offensichtlich höher. Periphere Neuropathie kann schon
während des ersten Behandlungskurses auftreten und kann sich
mit
der Häufigkeit der Paclitaxel-Anwendung verstärken.
Periphere
Neuropathie war bei einigen Patienten die Ursache für ein
Absetzen
von Paclitaxel. Empfindungsstörungen besserten sich bzw.
verschwanden im Allgemeinen innerhalb einiger Monate nach Absetzen von
Paclitaxel. Eine bereits vorbestehende Neuropathie, als Folge
früherer Therapien, stellt keine Kontraindikation für
Paclitaxel dar.
- Arthralgie oder Myalgie traten bei 60% der Patienten auf und waren
bei 13% der Patienten schwer.
- Bei 34% der Patienten (17% aller Therapiekurse) traten leichte
Überempfindlichkeitsreaktionen auf. Diese leichten
Überempfindlichkeitsreaktionen, hauptsächlich Flush
und
Hautausschlag, waren nicht behandlungsbedürftig und
erforderten
kein Absetzen von Paclitaxel.
- Infektionen
- Myelosuppression
- Leukopenie
- Hypotonie
- Übelkeit
- Erbrechen
- Durchfall
- Mucositis
- Alopezie
AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom:
- Knochenmarksuppression war die häufigste dosislimitierende
Toxizität. Neutropenie ist die wichtigste
hämatologische
Toxizität. Während des ersten Behandlungszyklus kam
es bei
20% der Patienten zu einer schweren Neutropenie (<500
Zellen/mm3).
Über den gesamten Behandlungszeitraum wurde bei 39% der
Patienten
eine schwere Neutropenie beobachtet. Bei 41% der Patienten dauerte die
Neutropenie länger als 7 Tage und bei 8% der Patienten
länger
als 30-35 Tage an. Bei allen nachbeobachteten Patienten klang die
Neutropenie innerhalb von 35 Tagen ab. Die Inzidenz einer mindestens 7
Tage dauernden Grad-4-Neutropenie betrug 22%.
- Neutropenisches Fieber in Zusammenhang mit Paclitaxel trat bei 14%
der Patienten und 1,3% der Behandlungszyklen auf. Während der
Paclitaxel-Anwendung kam es in Zusammenhang mit dem Arzneimittel zu 3
septischen Zwischenfällen (2,8%) mit tödlichem
Ausgang.
- Thrombozytopenie wurde bei 50% der Patienten beobachtet, bei 9% in
schwerer Form (<50000 Zellen/mm3). Nur bei 14% der Patienten kam
es
im Verlauf der Behandlung mindestens einmal zu einem Abfall der
Blutplättchenzahl unter 75000 Zellen/mm3. Von Blutungen in
Zusammenhang mit Paclitaxel berichteten <3% der Patienten,
hämorrhagische Zwischenfälle traten jedoch
lokalisiert auf.
- Anämie (Hb <11 g/dl) wurde bei 61% der Patienten
beobachtet,
bei 10% in schwerer Form (Hb <8 g/dl). Bei 21% der Patienten war
eine Erythrozyten-Transfusion erforderlich.
- Hepato-biliäre Störungen: Unter den Patienten (mehr
als die
Hälfte der Patienten erhielten Proteaseinhibitoren) mit
normalen
Ausgangswerten der Leberfunktion wurden bei 28% eine Erhöhung
der
Bilirubinwerte, bei 43% eine Erhöhung der alkalischen
Phosphatase
und bei 44% eine Erhöhung der AST (SGOT)-Werte beobachtet. Bei
jedem dieser Parameter waren die Werte in 1% der Fälle stark
erhöht.
Albumin gebundene Nanopartikelformulierung:
- Neutropenie, Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie,
Lymphopenie
- periphere Neuropathie, Neuropathie, Hypästhesie,
Parästhesie
- Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Verstopfung, Stomatitis
- Alopezie, Ausschlag
- Arthralgie, Myalgie
- Anorexie
- Müdigkeit, Asthenie, Pyrexie
Häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/100)
- Reaktionen an der Injektionsstelle während der
intravenösen
Verabreichung können zu lokalisiertem Ödem,
Schmerzen,
Erythem und Verhärtung führen. Gelegentlich kann
Extravasation zu einer Cellulitis führen. Eine Hautabschuppung
und/oder Hautablösung wurde berichtet, manchmal im
Zusammenhang
mit einer Extravasation. Es kann auch zu einer Depigmentierung der Haut
kommen. Ein Wiederauftreten von Hautreaktionen an der Stelle einer
vorhergegangenen Extravasation, wenn Paclitaxel an einer anderen Stelle
injiziert wird (ein so genannter, "Recall''), wurde selten berichtet.
Eine spezifische Behandlung solcher Reaktionen, die durch extravasale
Gabe auftreten, ist zur Zeit nicht bekannt.
- Bradykardie
- vorübergehende und wenig ausgeprägte
Veränderungen an Nägeln und Haut
- starke Erhöhung der AST (SGOT)
- starke Erhöhung der alkalischen Phosphatase
Albumin gebundene Nanopartikelformulierung:
- Gewichtsabnahme, erhöhte Alaninaminotransferase,
erhöhte
Aspartataminotransferase, erniedrigte Hämatokritwerte,
erniedrigte
Erythrozytenzahl, erhöhte Körpertemperatur,
erhöhte
Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Alkalinphosphatase im Blut
- Tachykardie
- Periphere sensorische Neuropathie, Kopfschmerzen, Dysgeusie,
Schwindel, periphere motorische Neuropathie, Ataxie, sensorische
Störung, Somnolenz
- erhöhte Tränensekretion, verschwommene Sicht,
Trockenes-Auge-Syndrom, Keratokonjunktivitis sicca, Madarosis
Schwindel
- Dyspnoe, Epistaxis, pharyngolaryngeale Schmerzen, Husten, Rhinitis,
Rhinorrhoe
- Bauchschmerzen, abdominale Distension, Schmerzen im Oberbauch,
Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, orale
Hypästhesie
- Nagelkrankheiten, Pruritus, trockene Haut, Erythem,
Nagelverfärbung, Hyperpigmentierung der Haut, Onycholyse
- Schmerzen in den Extremitäten, Knochenschmerzen,
Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen
- Dehydration, verringerter Appetit, Hypokaliämie
- Infektion, Harnwegsinfektion, Folliculitis, Infektion der oberen
Atemwege, Candidiasis, Sinusitis
- Hautrötung mit Hitzegefühl (Flush), Hitzewallungen,
Hypertonie, Lymphödem
- Periphere Ödeme, Schleimhautentzündung, Schmerzen,
Rigor,
Ödeme, Schwäche, verschlechterter Allgemeinzustand,
Brustschmerzen, grippeähnliche Erkrankungen, Unwohlsein,
Lethargie, Hyperpyrexie
- Schlaflosigkeit, Depression, Angstzustände
Gelegentliche unerwünschte Wirkungen (> 1/1000)
- Eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion mit
potenziell
letalem Ausgang (definiert als behandlungsbedürftige
Hypotonie,
Angioödem, Atemnot, die eine bronchodilatierende Behandlung
erforderlich macht oder generalisierte Urtikaria) trat bei zwei
(<1
%) Patienten auf.
- septischer Schock
- Kardiomyopathie
- Asymptomatische ventrikuläre Tachykardie
- Tachykardie mit Bigeminie
- AV-Block und Synkope
- Myokardinfarkt
- Hypertonie
- Thrombose
- Thrombophlebitis
- starke Erhöhung des Bilirubins
Albumin gebundene Nanopartikelformulierung:
- erhöhter Blutdruck, Gewichtszunahme, erhöhte
Lactatdehydrogenase im Blut, erhöhtes Kreatinin im Blut,
erhöhter Blutzucker, erhöhter Phosphor im Blut,
reduzierter
Kalium im Blut
- Polyneuropathie, Areflexie, Dyskinesie, Hyporeflexie, Neuralgie,
Verlust des Empfindens, Synkope, posturaler Schwindel, neuropathische
Schmerzen, Tremor
- Augenreizung, Augenschmerzen, abnormales Sehen, reduzierte
Sehschärfe, Konjunktivitis, Sehstörungen, Juckreiz in
den
Augen
- Ohrenschmerzen, Ohrensausen
-produktiver Husten, Belaastungsdyspnoe, Verstopfung der
Nasennebenhöhlen, abgeschwächtes
Atemgeräusch,
Pleuraerguss, allergische Rhinitis, Heiserkeit, verstopfte Nase,
trockene Nase, Keuchen
- Dysphagie, Blähungen, Zungenbrennen, trockener Mund,
schmerzendes Zahnfleisch, loser Stuhl, Ösophagitis, Schmerzen
im
Unterbauch, Geschwüre im Mund, orale Schmerzen, rektale
Blutungen
- Dysurie, Pollakisurie, Hämaturie, Nykturie, Polyurie,
Harninkontinenz
- Druckempfindliches Nagelbett, Urtikaria, Hautschmerzen,
Lichtempfindlichkeit, Pigmentierungsstörung, juckender
Ausschlag,
Hautkrankheit, Hyperhidrose, Onychomadese, erythematöser
Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Dermatitis, nächtliche
Schweißausbrüche, makulopapulärer
Ausschlag, Vitiligo,
Hypotrichose, Unbehagen an den Fingernägeln, generalisierter
Pruritus, makulärer Ausschlag, papulärer Ausschlag,
Hautläsion, aufgeschwollenes Gesicht
- Schmerzen in der Brustkorbwand, Schwäche der Muskulatur,
Genickschmerzen, Leistenschmerzen, Muskelspasmen, Schmerzen in der
Skelettmuskulatur, Flankenschmerzen, Unbehagen in den Gliedern,
Muskelschwäche
- Hypophosphatämie, Flüssigkeitsretention,
Hypoalbuminämie, Polydipsie, Hyperglykämie,
Hypocalcämie, Hypoglykämie, Hyponaträmie
- Orale Candidiasis, Nasopharyngitis, Cellulitis, Herpes simplex,
Virusinfektion, Pneumonie, katheterbedingte Infektion, Pilzinfektion,
Gürtelrose, Infektion am Anwendungsort an der Injektionsstelle
- Prellung
- Metastaseschmerzen, Tumornekrose
- Hypotonie, periphere Kälte, orthostatische Hypotonie
- Unbehagen in der Brust, abnormaler Gang, Schwellung, Reaktion am
Anwendungsort an der Injektionsstelle
- Überempfindlichkeit
- Hyperbilirubinämie, Hepatomegalie
- Brustschmerzen
- Ruhelosigkeit
