Pitavastatin hemmt die
Cholesterinsynthese in
der Leber und führt somit zu einer Senkung des
Cholesterinspiegels
im Blut (LDL-Cholesterin).
Wirkungsmechanismus
Inhibitoren der
3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A
(HMG-CoA)-Reduktase hemmen die intrazelluläre
Cholesterolsynthese in
der Leber. Zu diesen gehört Simvastatin. Die Geschwindigkeit
der Cholesterolbiosynthese wird durch
die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase als
Schlüsselenzym bestimmt. Sie
katalysiert die Reduktion von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA, das aus
drei Molekülen Acetyl-CoA entsteht, zu Mevalonsäure.
Diese wird in
mehreren Schritten über Isopentenyldiphosphat,
Farnesyldiphosphat und
Squalen zu Cholesterol verstoffwechselt.
Die HMG-CoA-Reduktasehemmer
sind dem physiologischen Substrat der HMG-CoA-Reduktase, dem HMG-CoA
ähnlich und haben eine höhere Affinität zur
HMG-CoA-Reduktase als
dieses. Die HMG-CoA-Reduktase wird kompetitiv gehemmt. Die
intrazelluläre Cholesterolsynthese sinkt. Daraufhin steigt an
der
Oberfläche der Leberzellen die Anzahl der LDL-Rezeptoren, so
dass
vermehrt LDL und damit auch Cholesterol aus dem Plasma in die
Leberzelle aufgenommen werden kann. Auf diese Weise kann LDL um 20-45%
gesenkt werden, ohne dass die intrazelluläre
Cholesterolkonzentration
abnimmt. HMG-CoA kumuliert durch die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase
nicht in der Zelle; es wird wieder zu Acetyl-CoA abgebaut und in den
Intermediärstoffwechsel eingeschleust. Es besteht daher keine
Gefahr
der Akkumulation potentiell toxischer Steroid-Vorstufen.
Die
Cholesterolsynthese wird durch die HMG-CoA-Reduktasehemmer nicht
vollständig blockiert, so dass für den Aufbau von
Zellmembranen und die
Synthese von Steroidhormonen genügend Cholesterol zur
Verfügung steht. Unter
der Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren werden im Serum sowohl
Gesamt- als auch LDL-Cholsterol und Apolipoprotein B (ein
Membrankomplex des LDL-Cholesterols) reduziert, in geringerem Umfang
zusätzlich VLDL-Cholesterol und Triglyceride. Der
HDL-Cholesterol-Spiegel steigt, ebenso wie die Konzentration an
Apolipoprotein A.
Untersuchungen
ergaben Hinweise darauf, dass die unter HMG-CoA-Reduktase-Hemmern
beobachtet Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse nicht nur mit
der
cholesterolsenkenden Wirkung, sondern mit weiteren Effekten auf
Blutgefäßwand, Blutfluss und -zusammensetzung
einhergeht.
Mit
der Hemmung des PDGF (platelet-derived growth factor) durch
Störung der
entsprechenden DNA-Synthese durch HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe wird die
Makrophagen- und Plättchenmigration sowie die Proliferation
von
glatten
Muskelzellen und Fibroblasten gehemmt, entsprechend die Plaquebildung
in den Gefäßen reduziert. Zudem wurden
antithrombotische
Effekte
gesehen.
