Ritonavir

Wirkstoffklasse Virustatikum Protease-Inhibitor

Fertigpräparate  Kaletra®  Norvir®

Wirkung

Ritonavir ist ein kompetitiver HIV-Protease-Inhibitor. Die HIV-Protease ist eines der retroviralen Schlüsselenzyme und dafür zuständig, das von der befallenen Wirtszelle produzierte Vorläuferprotein in funktionelle Virusproteine zu spalten. Aufgrund der stoffwechselbedingten, inhibitorischen Eigenschaften von CYP3A kann Ritonavir die Pharmakokinetik anderer Proteaseinhibitoren verbessern.

Wirkungsmechanismus

Die HIV-Protease ist, neben der Reversen Transkriptase, eines von vier Schlüsselenzymen, die für die Replikation des humanen Immundefizienz-Virus essentiell sind und damit potentielle Ziele für HIV-Antiinfektiva darstellen. In infizierten Zellen spaltet die HIV-Protease virale Vorstufenproteine an spezifischen Stellen. Dies ist ein entscheidender Schritt bei der Entstehung voll ausgebildeter infektiöser Viruspartikel. Die Hemmung des Enzyms führt zur Kumulation unreifer, nichtinfektiöser Virus-Vorstufen. Menschliche Proteasen werden dagegen kaum blockiert. Anders als Nucleosid-Analoga wirken HIV-Protease-Inhibitoren unmittelbar auf das virale Zielenzym und müssen nicht in einem Stoffwechselschritt aktiviert werden. Dadurch wird ihre potentielle Wirkung auch auf Zellen ausgeweitet, die sich in der Ruhephase befinden.
Wie mit den Hemmstoffen der Reversen Transkriptase sind auch bei der Therapie mit Protease-Inhibitoren Resistenzen aufgetreten. Zwischen den einzelnen Protease-Hemmern bestehen nur partiell Kreuzresistenzen. Mit Reverse-Transkriptasehemmern sind aufgrund der unterschiedlichen Zielenzyme Kreuzresistenzen nicht zu erwarten. Von der Kombination geeigneter Protease-Hemmer untereinander sowie mit Reverse-Transkriptasehemmern wird daher eine Verzögerung der Resistenzentwicklung erwartet. Außerdem wurden synergistische und additive Effekte bei vielen Kombinationen beobachtet.
Klinisch angewendete Vertreter dieser Stoffgruppe sind Darunavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir.

Ritonavir als antiviraler Arzneistoff:
Ritonavir ist ein oral wirkender, peptidomimetischer Hemmer der HIV-1- und HIV-2-Aspartylproteasen. Durch die Hemmung der HIV-Protease ist das Enzym nicht mehr zur Verarbeitung des gag-pol-Polyproteins in der Lage. Dies führt zur Bildung von HIV-Partikeln mit unreifer Morphologie, die nicht in der Lage sind, einen neuen Infektionskreislauf in Gang zu setzen. Ritonavir hat eine selektive Affinität für die HIV-Protease und nur eine geringfügige Hemmwirkung gegen menschliche Aspartylproteasen.
Auch AZT-resistente Stämme werden erfasst. Darüber hinaus sind in vitro additive oder synergistische antivirale Effekte beschrieben, wenn Ritonavir z.B. mit Zidovudin oder Didanosin kombiniert wird.
Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik:
Aufgrund der stoffwechselbedingten, inhibitorischen Eigenschaften, wird Ritonavir im klinischen Alltag bevorzugt zur Verbesserung der Pharmakokinetik anderer Proteaseinhibitoren eingesetzt. Die Verbesserung der Pharmakokinetik durch Ritonavir basiert auf der Aktivität dieses Wirkstoffs als Inhibitor des CYP3A-vermittelten Stoffwechsels. Das Ausmaß der Verbesserung wird durch den Stoffwechsel der gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren bedingt, sowie dem Einfluss der gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren auf den Ritonavir-Stoffwechsel. Eine maximale Inhibition des Stoffwechsels der gleichzeitig verabreichten Proteaseinhibitoren wird im Allgemeinen mit einer Ritonavir-Dosierung von 100 mg bis 200 mg 2-mal täglich erreicht in Abhängigkeit der Proteaseinhibitoren, die gleichzeitig verabreicht werden.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Im Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für genauere Informationen bzw. Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.

Absolute Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen Ritonavir
- dekompensierte Lebererkrankung: Ritonavir darf nicht zur Verbesserung der Pharmakokinetik oder als antiretroviraler Arzneistoff verordnet werden.

Relative Gegenanzeigen
- Stillzeit
- Schwangerschaft
- PR-Intervall-Verlängerung: Bei einigen gesunden erwachsenen Probanden zeigte sich unter Ritonavir eine mäßige asymptomatische Verlängerung des PR-Intervalls. Selten wurde bei Patienten, die Ritonavir einnehmen und bei denen eine strukturelle Herzerkrankung und eine vorbestehende Anomalie des Reizleitungssystems zugrunde liegen, oder bei Patienten, die Arzneistoffe einnehmen, die bekanntermaßen das PR-Intervall verlängern (wie z.B. Verapamil oder Atazanavir), über einen AV-Block II. bis III. Grades berichtet. Bei solchen Patienten sollte Ritonavir mit Vorsicht angewandt werden

Nebenwirkungen (unerwünschte Wirkungen)

Es handelt sich hier um eine vollständige Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen bzw. Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.


Unerwünschte Wirkungen, ohne Angabe der Häufigkeit
- Pankreatitis wurde bei Patienten, die eine Ritonavir-Therapie erhalten, einschließlich jenen mit Hypertriglyceridämie, beobachtet; in einigen Fällen mit letalem Ausgang. Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung scheint ein Risiko für erhöhte Triglyceride und Pankreatitis zu bestehen.
- Fälle von Osteonekrose wurden berichtet, insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART).
- Nebenwirkungen mit der Häufigkeitsangabe "unbekannt" wurden aus Anwendungsbeobachtungen identifiziert.
Nebenwirkungen in Anwendungsbeobachtungen bei Erwachsenen:
-- Thrombozyten erniedrigt
-- Hypertriglyceridämie, Hypercholesterolämie, Hyperurikämie
-- Anfall, Synkope
-- Orthostatische Hypotension
-- Akutes Nierenversagen
-- Menorrhagie

Sehr häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/10)
Nebenwirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei Erwachsenen:
- Geschmacksstörung, zirkumorale und periphere Parästhesien, Kopfschmerzen
- Bauchschmerzen, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen
- Asthenie

Häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/100)
Nebenwirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei Erwachsenen:
- Allergische Reaktionen, einschließlich Urtikaria, leichter Hautausschlag, Bronchospasmen und Angioödem
- Leukozyten erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, Neutrophile erniedrigt, Eosinophile erhöht
- Schwindel, Parästhesien, Hyperästhesien, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Angstzustände
- Vasodilatation
- Pharyngitis, vermehrter Husten
- Dyspepsie, Appetitlosigkeit, lokale Reizungen im Bereich des Rachens, Blähungen, Mundtrockenheit, Aufstoßen, Geschwürbildung im Mund
- Exanthem (Rash), Juckreiz, Schwitzen
- Lipodystrophie: Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde bei HIV-Patienten mit einer Umverteilung ihres Körperfetts (Lipodystrophie) in Verbindung gebracht. Diese umfasst den Verlust von peripherem und facialem subkutanem Fett, eine Zunahme intraabdominalen und viszeralen Fetts, eine Hypertrophie der Brüste und eine dorsozervikale Fettakkumulation (Stiernacken).
- CPK erhöht, Myalgie
- Fieber, Schmerzen, Gewichtsverlust
- GGT erhöht, CPK erhöht, Triglyceride erhöht, SGPT erhöht, SGOT erhöht, Amylase erhöht, Harnsäure erhöht, Kalium erniedrigt, freies und Gesamtthyroxin erniedrigt

Gelegentliche unerwünschte Wirkungen (> 1/1000)
Nebenwirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei Erwachsenen:
- Leukozyten erhöht, Neutrophile erhöht und erhöhte Prothrombinzeit
- Dehydratation, Diabetes mellitus
- Hepatitis und Ikterus
- Myositis, Rhabdomyolyse
- Glucose erhöht, Calcium erniedrigt, Magnesium erhöht, Bilirubin erhöht, alkalische Phosphatase erhöht

Seltene unerwünschte Wirkungen (> 1/10000)
Nebenwirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei Erwachsenen:
- Anaphylaxie und Stevens-Johnson-Syndrom
- Hyperglykämie