Der Ausschuss für Humanarzneimittel CHMP
(Committee for Medicinal Products for Human Use) der europäischen
Arzneimittelagentur EMA hat am 23.09.2010 empfohlen,
Rosiglitazon-haltigen Präparaten die Zulassung zu entziehen. Das
BfArM setzte diesen Beschluss zum 1. November 2010 um. Grund der
Marktrücknahme sind die Daten mehrerer Studien, in denen
Rosiglitazon das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei
den behandelten Typ-2-Diabetikern erhöhte. Weitere
unerwünschte Wirkungen wie Ödeme, Herzschwäche und
vermehrte Knochenbrüche bei Frauen waren bereits seit
Längerem bekannt. Die EMA hatte monatlenag über das
Nutzen-Risiko-Verhältnis von Rosiglitazon beraten und kam
schließlich zu einem negativen Ergebnis.
Wirkung
Das orale Antidiabetikum Rosiglitazon
gehört zur Gruppe der Thiazolidindione, auch Glitazone
genannt.
Seine Wirkungen werden über eine Verringerung der
Insulinresistenz
vermittelt. Es ist als Monotherapie oder in Zweifach- bzw.
Dreifachkombination mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen zur
Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 zugelassen.
Wirkungsmechanismus
Allgemeine Informationen zum
Wirkmechanismus der Glitazone finden sich hier.
Rosiglitazon
ist ein selektiver Agonist am nukleären PPAR-gamma-Rezeptor
(peroxisomal proliferator activated receptor gamma) und gehört
zur
Klasse der Thiazolidindione der antidiabetisch wirkenden Arzneimittel.
Es reduziert die Blutzuckerkonzentration durch Verringerung der
Insulinresistenz am Fettgewebe, an der Skelettmuskulatur und in der
Leber.
Die antihyperglykämische Wirkung von Rosiglitazon wurde in
einigen
Tiermodellen für den Typ-2-Diabetes gezeigt. Hier bewahrte
Rosiglitazon außerdem die Funktion der beta-Zellen, was sich
an
der erhöhten Masse und dem Insulin-Gehalt der
Pankreasinselzellen
zeigte und verhinderte die Entwicklung einer manifesten
Hyperglykämie. Rosiglitazon stimulierte nicht die
pankreatische
Insulinsekretion und induzierte keine Hypoglykämie bei Ratten
und
Mäusen. Der Hauptmetabolit (para-Hydroxysulfat) mit hoher
Affinität für das lösliche humane PPAR gamma
zeigte in
einem Glucosetoleranz-Assay bei der adipösen Maus eine relativ
hohe Wirksamkeit. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist noch
nicht völlig aufgeklärt.
Die blutzuckersenkende Wirkung von Rosiglitazon setzt
allmählich
ein, mit einer nahezu maximalen Reduktion des FPG-Wertes nach
ungefähr 8 Wochen der Therapie. Die verbesserte
Blutzuckerkontrolle ging mit einer Abnahme des
Nüchternblutzuckers
sowie des Blutzuckers nach Nahrungsaufnahme einher.
Die Behandlung mit Rosiglitazon war mit einer Gewichtszunahme
verbunden. In Studien zum Pathomechanismus wurde gezeigt, dass die
Gewichtszunahme vorwiegend durch vermehrtes subkutanes Fett bedingt
ist, wobei viszerales und intrahepatisches Fett vermindert wird.
In Übereinstimmung mit dem Wirkmechanismus verminderte
Rosiglitazon die Insulinresistenz und verbesserte die pankreatische
beta-Zellfunktion. Die verbesserte Blutzuckerkontrolle war ebenfalls
mit einer signifikanten Senkung der freien Fettsäuren
verbunden.
Als Konsequenz der unterschiedlichen, aber komplementären
Wirkmechanismen hatte die orale Zweifach-Kombinationstherapie von
Rosiglitazon mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Metformin
synergistische Effekte auf die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit
Typ-2-Diabetes.
In Studien mit einer maximalen Dauer von drei Jahren zeigte
Rosiglitazon nach ein- oder zweimal täglicher Gabe eine
anhaltende
Verbesserung der Blutzuckerkontrolle (FPG und HbA1c). Ein
stärkerer blutzuckersenkender Effekt wurde bei
übergewichtigen Patienten beobachtet. Eine Outcome-Studie mit
Rosiglitazon ist nicht abgeschlossen. Daher sind die langfristigen
Vorteile einer verbesserten Blutzuckerkontrolle nicht belegt.
Hinsichtlich der HbA1c-Senkung war Rosiglitazon in einer laufenden
Langzeitvergleichsstudie in der oralen Zweifach-Kombinationstherapie
mit Metformin oder Sulfonylharnstoffen gegenüber der
Kombination
von Metformin mit Sulfonylharnstoffen nach 18 Monaten nicht unterlegen.
Es wurde eine 24-wöchige aktiv kontrollierte klinische Studie
(Rosiglitazon bis zu 8 mg pro Tag oder Metformin bis zu 2000 mg pro
Tag) mit 197 Kindern (10-17 Jahre) mit Typ-2-Diabetes
durchgeführt. Lediglich in der Metformin-Gruppe konnte eine
signifikante Verbesserung des HbA1c gegenüber dem
Ausgangsniveau
erreicht werden. Rosiglitazon konnte gegenüber Metformin keine
Nicht-Unterlegenheit belegen. Unter Behandlung mit Rosiglitazon ergaben
sich keine neuen Sicherheitsbedenken bei Kindern im Vergleich mit
Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes. Für pädiatrische
Patienten
sind keine Langzeitdaten bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit
verfügbar.
Es liegen keine abgeschlossenen Studien zu kardiovaskulären
Langzeitergebnissen bei Patienten vor, die Rosiglitazon erhalten haben.
Gegenanzeigen
(Kontraindikationen)
Im
Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der
Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative
Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht
verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für
genauere Informationen bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Absolute
Gegenanzeigen
- bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Rosiglitazon
- Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Anamnese (NYHA I bis IV)
- akutes Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt mit
bzw. ohne ST-Strecken-Hebung)
- Leberfunktionsstörungen
- diabetische Ketoazidose oder diabetisches Präkoma
- Schwangerschaft und Stillzeit.
Relative
Gegenanzeigen
- schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance
<30 ml/min)
- ischämische Herzerkrankung und/oder periphere arterielle
Verschlusskrankheit
- Anwendung in Kombination mit Insulin
- Kinder und Jugendliche
Nebenwirkungen
(unerwünschte
Wirkungen)
Es handelt sich hier um eine
vollständige
Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen
bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Unerwünschte
Wirkungen, ohne Angabe der Häufigkeit
- Bei der Auswertung der sog. ADOPT-Studie, einer randomisierten,
doppelblinden Parallelgruppenstudie, an der 4360 Patienten mit Diabetes
mellitus, Typ 2 teilnahmen, war aufgefallen, dass weibliche Patienten
im Rosiglitazon-Arm ein deutliches erhöhtes Risiko
für
Frakturen im Bereich des Oberarms, der Hand und des Fußes
hatten
als die Frauen, die nur Metformin oder Glibenclamid erhalten hatten.
Bei männlichen Patienten wurden diese Unterschiede in den drei
Gruppen nicht beobachtet.
- Erhöhtes kardiales Risiko wie Angina und Herzinfarkt
(Kausalzusammenhang nicht gesichert)
Sehr
häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/10)
Zweifach-Kombinationstherapie zusammen mit Sulfonylharnstoffen:
- Hypoglykämie
- Ödeme
Dreifach-Kombinationstherapie zusammen mit Metformi und
Sulfonylharnstoffen:
- Hypoglykämie
- Ödeme
Häufige
unerwünschte Wirkungen (> 1/100)
Monotherapie:
- Anämie
- Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie,
Hyperlipidämie, Gewichtszunahme, Appetitzunahme
- Kardiale Ischämie
- Verstopfung
- Knochenfrakturen
- Ödeme
Zweifach-Kombinationstherapie zusammen mit Metformin:
- Anämie
- Hypercholesterolämie, Hyperlipidämie,
Gewichtszunahme, Hypoglykämie
- Schwindel
- Verstopfung
- Kardiale Ischämie
- Ödeme
Zweifach-Kombinationstherapie zusammen mit Sulfonylharnstoffen:
- Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie
- Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie,
Hyperlipidämie, Gewichtszunahme
- Schwindel
- Herzinsuffizienz
- Kardiale Ischämie
- Verstopfung
Dreifach-Kombinationstherapie zusammen mit Metformin und
Sulfonylharnstoffen:
- Anämie, Granulozytopenie
- Hypercholesterolämie, Hyperlipidämie,
Gewichtszunahme
- Kopfschmerzen
- Herzinsuffizienz
- Kardiale Ischämie
- Verstopfung
- Myalgie
Hypercholesterolämie wurde bei bis zu 5,3% der mit
Rosiglitazon
behandelten Patienten berichtet (orale Monotherapie, Zwei- oder
Dreifachkombinationstherapie). Die Erhöhung der
Gesamtcholesterol-Konzentration war mit einer Erhöhung sowohl
des
LDL-Cholesterol als auch des HDL-Cholesterol verbunden, wobei das
Verhältnis von Gesamt- zu HDL-Cholesterolin aber
unverändert
blieb oder sich in Langzeitstudien verbesserte. Insgesamt waren diese
Anstiege im Allgemeinen leicht bis mäßig und
erforderten in
der Regel keinen Therapieabbbruch.
In einer Placebo-kontrollierten Ein-Jahres-Studie an Patienten mit
kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen I bis II trat eine
Verschlechterung oder mögliche Verschlechterung der
Herzinsuffizienz in 6,4% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten
auf. In der Placebo-Gruppe war der Anteil 3,5%.
In doppelblinden klinischen Studien mit Rosiglitazon war die
Häufigkeit aller unerwünschten Ereignisse, bezogen
auf das
hepatische und biliäre System 1,5% in jeder Behandlungsgruppe
und
ähnlich der bei Placebo.
Gelegentliche
unerwünschte Wirkungen (> 1/1000)
Zweifach-Kombinationstherapie zusammen mit Sulfonylharnstoffen:
- Appetitzunahme
In doppelblinden klinischen Studien mit Rosiglitazon trat eine
Erhöhung der ALT auf über den dreifachen Wert der
Obergrenze
des Normbereichs gleich häufig auf wie unter Placebo (0,2%)
und
seltener als bei den wirksamen Vergleichssubstanzen (Metformin,
Sulfonylharnstoffe 0,5%).
Seltene
unerwünschte Wirkungen (> 1/10000)
Nach der Markteinführung von Rosiglitazon ermittelt:
- Makulaödem
- dekompensierte Herzinsuffizienz und Lungenödem
- gestörte Leberfunktion, die vor allem aufgrund
erhöhter Leberenzymwerte nachgewiesen wird
Es wurde über seltene Fälle von erhöhten
Leberenzymwerten und hepatozellulären
Funktionsstörungen
berichtet.
Sehr
seltene unerwünschte Wirkungen (< 1/10000)
Nach der Markteinführung von Rosiglitazon ermittelt:
- schnelle und übermäßige Gewichtszunahme
- anaphylaktische Reaktion
- Angioödem
- Hautreaktionen (z.B. Urtikaria, Juckreiz, Hautausschlag)
In sehr seltenen Fällen wurde über einen
tödlichen Verlauf von gestörten Leberfunktionen
berichtet.
