Sildenafil ist ein selektiver Hemmstoff
der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5), die vor allem in
der glatten Muskulatur und den Endothelzellen des Penis und in den
Lungenarterien lokalisiert ist. Sildenafil wird zur Behandlung von
Männern mit erektiler Dysfunktion unterschiedlicher Genese und
zur
Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei
Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der
WHO-Funktionsklasse II und III angewendet.
Wirkungsmechanismus
Phosphodiesterasen (PDE) sind Enzyme,
die
Phosphorsäurediester-Bindungen in Nukleotiden wie z.B. cAMP
oder
cGMP hydrolytisch aufspalten. Zurzeit sind 11 Phosphodiesterasen
bekannt, die sich in ihrer Funktion und ihrer Gewebeverteilung
unterscheiden und unterschiedliche Spezifitäten aufweisen.
Die cGMP-spezifische Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) ist die wichtigste
PDE im menschlichen Corpus cavernosum (Schwellkörper des
Penis).
Sie findet sich zudem in der glatten Muskulatur der
Gefäße
und inneren Organe, im Skelettmuskel, in den Thrombozyten, in der Niere
und im Kleinhirn.
Phosphodiesterase-Hemmstoffe (PDE-Hemmer) sind Strukturanaloga der
Substrate der Phosphodiesterasen und dadurch in der Lage, diese in
ihrer Funktion zu hemmen.
Die PDE5-Hemmer Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil, die
ursprünglich zur Therapie koronarer Ischämien
entwickelt
wurden, verhindern im Corpus cavernosum den Abbau von cGMP zum
inaktiven GMP und verlängern dadurch die Wirkung dieses Second
messengers. Ohne sexuelle Stimulation und die damit verbundene
Freisetzung des Botenstoffes Stickstoffmonoxid (NO) zeigen die
PDE5-Hemmer keine Wirkung, denn NO stößt eine
Enzymkaskade
an, die erst zur Bildung des cGMP führt.
Sildenafil
ist
ein Wirkstoff zur oralen Behandlung der erektilen Dysfunktion
unterschiedlicher Genese (neurogen, vaskulogen, psychogen,
Arzneimittel-induzierte erektile Dysfunktion sowie gemischte
Ätiologie) und der pulmonalen arterieller Hypertonie (PAH) der
WHO-Funktionsklasse II und III.
Bei der erektilen Dysfunktion wird auf natürliche Weise, d.h.
durch sexuelle Stimulation, die gestörte
Erektionsfähigkeit
durch eine Steigerung des Bluteinstroms in den Penis wieder hergestellt.
Der für die Erektion des Penis verantwortliche physiologische
Mechanismus schließt die Freisetzung von Stickstoffmonoxid
(NO)
während der sexuellen Stimulation ein. NO wird aus
verschiedenen
Rückenmarksnerven und aus Nervensträngen des Penis
freigesetzt und aktiviert das Enzym Guanylatcyclase, was zu
erhöhten Spiegeln an cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP)
führt. cGMP fungiert als Second messenger für
G-Protein-gekoppelte Proteinkinasen, die an der Regulation des
Gefäßtonus der Arteriolen in den Corpora cavernosa
beteiligt
sind. Der Mechanismus, über den die
Gefäßmuskelrelaxation und der Bluteinstrom in die
Schwellkörper stattfindet, ist noch nicht endgültig
aufgeklärt. Wahrscheinlich ist daran eine Senkung der
intrazellulären Calciumkonzentration, eine Dephosphorylierung
leichter Myosinketten sowie eine Stimulation von Kaliumkanälen
beteiligt.
Durch die PDE5 kommt zum Abbau des cGMP und zur Detumeszenz des Penis.
Sildenafil ist ein wirksamer und selektiver Hemmstoff der
cGMP-spezifischen PDE5 im Corpus cavernosum. Der Wirkstoff übt
keinen direkten relaxierenden Effekt auf isoliertes menschliches Corpus
cavernosum-Gewebe aus, verstärkt jedoch die relaxierende
Wirkung
von NO auf dieses Gewebe. Wenn unter sexueller Stimulation die
Aktivierung des NO/cGMP-Stoffwechselweges stattfindet, bewirkt die
PDE5-Hemmung durch Sildenafil erhöhte cGMP-Spiegel im Corpus
cavernosum. Daher ist eine sexuelle Stimulation nötig, damit
Sildenafil den beabsichtigten günstigen pharmakologischen
Effekt
entwickeln kann. Sildenafil ist wirkungslos, wenn
intrazellulär
nicht genügend cGMP-Moleküle vorliegen; dies kann
außer
bei fehlender sexueller Stimulation auch bei Läsionen der
penilen
Innervation und bei enzymatischen Defekten der NO- oder cGMP-Synthese
der Fall sein.
Die Wirksamkeit von Sildenafil bei psychogener erektiler Dysfunktion
beträgt über 85%, bei organisch bedingter erektiler
Dysfunktion über 65%. Auch bei definierten organischen
Krankheitsbildern wie Diabetes mellitus, partiellen
Querschnittslähmungen oder Zustand nach radialen
Beckeneingriffen
(z.B. radiale Prostatovesikuloektomie) werden hohe
Effektivitätsraten erzielt. Nach radialen Beckeneingriffen ist
die
Wirksamkeit mit ca. 43% am niedrigsten, was durch die
Zerstörung
der erektilen periprostatischen Nervenbündel
erklärbar ist,
da die Wirkung von Sildenafil auf einem intakten nervalen Input
über den NO-Stoffwechselweg beruht. Studien zeigen keine
Wirksamkeitsunterschiede in Bezug auf Schweregrad der vorliegenden
Dysfunktion, Ätiologie, Rasse und Alter der Patienten.
In vitro-Studien zeigten, dass Sildenafil für die am
Erektionsprozess beteiligte PDE5 selektiv ist. Es wirkt
stärker
auf PDE5 als auf andere bekannte Phosphodiesterasen. Gegenüber
der
PDE6, die am Phototransduktionsprozess der Retina beteiligt ist, hat
Sildenafil eine 10-fach höhere Selektivität. Bei den
maximalen empfohlenen Dosierungen zeigte sich eine 80-fach
höhere
Selektivität gegenüber PDE1 und eine über
700-fach
höhere Selektivität gegenüber PDE2, PDE3,
PDE4, PDE7,
PDE8, PDE9, PDE10 und PDE11. Sildenafil hat insbesondere eine mehr als
4000-fach höhere Selektivität für PDE5 im
Vergleich zu
PDE3, dem an der Steuerung der kardialen Kontraktilität
beteiligten cAMP-spezifischen Phosphodiesterase-Isoenzym.
Sildenafil bewirkt eine geringe und vorübergehende Reduktion
des
Blutdrucks, die in den meisten Fällen keine klinisch
relevanten
Erscheinungen zur Folge hat. Im Mittel betrugen die maximalen
Blutdrucksenkungen im Liegen nach Einnahme von 100 mg Sildenafil
systolisch 8,4 mmHg und diastolisch 5,5 mmHg. Diese Blutdrucksenkung
spiegelt den vasodilatatorischen Effekt von Sildenafil wider,
möglicherweise aufgrund erhöhter cGMP-Spiegel in der
glatten
Gefäßmuskulatur.
Die PDE5 ist außer in den glatten Muskulatur und den
Endothelzellen des Penis in weiteren Geweben, so auch in den
Lungenarterien, lokalisiert. Wichtigster Stimulator der cGMP-Bildung
ist auch hier das überwiegend von Endothelzellen gebildete
Stickstoffmonoxid. Während NO im Corpus cavernosum jedoch nur
auf
einen sexuellen Stimulus hin gebildet wird, wird es in der Lunge
permanent in großen Mengen synthetisiert.
Bei Patienten mit PAH treten Symptome wie Atemnot bei
körperlicher
Belastung, Brustenge und Herzrasen auf. Wird die Erkrankung nicht
rechtzeitig behandelt, können die Patienten an Herversagen
sterben. Sildenafil kann durch Steigerung des
Relaxationsvermögens
der Gefäße den Druck in den
Lungengefäßen senken
und die Sauerstoffaufnahme verbessern. Sildenafil erhöht
außerdem die Auswurfleistung des Herzens, dadurch
können
Belastbarkeit und Lebensqualität der Betroffenen deutlich
verbessert werden.
Orale Einzeldosen von bis zu 100 mg Sildenafil zeigten bei gesunden
Probanden keine klinisch relevanten EKG-Veränderungen. In der
Langzeitanwendung von 3-mal täglich 80 mg Sildenafil bei
Patienten
mit PAH wurden keine signifikanten Veränderungen des EKG
beobachtet.
In einer Studie mit Patienten mit schwerer Koronarer Herzkrankheit
(>70%-ige Stenose mindestens einer Koronararterie) beeinflusste
Sildenafil in einer oralen Einzeldosis von 100 mg weder das
Herzminutenvolumen noch beeinträchtigte es die Durchblutung in
den
stenosierten Koronararterien.
Der Einfluss von Sildenafil auf die Mortalität ist nicht
bekannt.
Mit dem Vorkommen der PDE5 in diversen anderen Geweben (glatte
Muskulatur des Gastrointestinaltraktes, Nasenschleimhaut, Thrombozyten)
lassen sich die meisten Nebenwirkungen von Sildenafil erklären.
Gegenanzeigen
(Kontraindikationen)
Im
Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der
Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative
Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht
verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für
genauere Informationen bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Absolute
Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen Sildenafil
- Patienten, die aufgrund einer nicht arteriitischen anterioren
ischämischen Optikusneuropathie (NAION) ihre Sehkraft auf
einem Auge verloren haben, unabhängig davon, ob der Sehverlust
mit einer vorherigen Einnahme eines PDE5-Hemmers in Zusammenhang stand
oder nicht.
Bei Patienten mit folgenden Erkrankungen wurde die Sicherheit nicht
untersucht, daher ist eine Anwendung kontraindiziert:
- Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg)
- schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh-Klasse C)
- kürzlich erlittener Schlaganfall oder Herzinfarkt (Angabe
aus der Literatur: Patienten nach überstandenem Myokardinfarkt
oder Schlaganfall sollte Sildenafil frühestens nach 6 Monaten
verordnet werden.)
- erblich bedingte degenerative Retinaerkrankungen, wie Retinitis
pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten hat eine genetisch
bedingte Störung der retinalen Phosphodiesterasen)
- Behandlung von Patienten unter 18 Jahren
erektile Dysfunktion:
- Behandlung von Frauen
- Behandlung von Patienten, denen von sexueller Aktivität
abzuraten ist (z.B. Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen
wie instabiler Angina pectoris oder schwerer Herzinsuffizienz)
Relative
Gegenanzeigen
- Patienten mit erhöhter Empfindlichkeit gegenüber
gefäßerweiternden Substanzen (Patienten mit einer
Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes, z.B.
Aortenstenose, hypertrophische obstruktive Kardiomyopathie, oder
Patienten mit dem seltenen Syndrom der Multisystematrophie)
- Patienten mit anatomischen Penismissbildungen wie Angulation, Fibrose
im Bereich der Corpora cavernosa oder Peyronie-Krankheit
- Patienten mit für Priapismus prädisponierenden
Erkrankungen (wie Sichelzellanämie, Plasmozytom,
Leukämie)
- Kombination mit anderen Behandlungen einer erektilen Dysfunktion
(bisher keine Studien zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von diesen
Kombinationen)
- Patienten mit Blutgerinnungsstörungen oder aktiven
peptischen Ulzera (mit Vorsicht bzw. nach sorgfältiger
Nutzen-Risiko-Abwägung)
PAH:
- Schwangerschaft
- Stillzeit
- Patienten mit PAH der Funktionsklassen I und IV (keine Erfahrungen)
- Patienten mit PAH in Verbindung mit einer Bindegewebskrankheit
(erhöhtes Blutungsrisiko zu Therapiebeginn unter laufender
Behandlung mit einem Vitamin K-Antagonisten)
Nebenwirkungen
(unerwünschte
Wirkungen)
Es handelt sich hier um eine
vollständige
Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen
bzw.
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oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker
Unerwünschte
Wirkungen, ohne Angabe der Häufigkeit
- Photosensibilisierung, allergische Reaktionen, Gesichtsödem,
Schmerzen, Bauchschmerzen
- Stomatitis, Gingivitis, Mundtrockenheit, Durst, abnorme
Leberfunktionstests, rektale Hämorrhagie
- Anämie, Leukopenie
- instabiler Diabetes, Hyperglykämie, Hyperurikämie,
hypoglykämische Reaktion, Hypernatriämie
- Arthritis, Arthrose, Sehnenruptur, Tenosynovitis, Synovitis
- Ataxie, Neuralgie, Neuropathie, Parästhesie, Tremor,
Depression, Insomnie, abnorme Träume, verminderte Reflexe
- Asthma, Dyspnoe, Laryngitis, Pharyngitis, Sinusitis, Bronchitis,
vermehrtes Sputum, verstärkter Husten
- Urtikaria, Herpes simplex, Pruritus, Schwellung, Hautulcera,
Kontaktdermatitis, exfoliative Dermatitis
- Mydriasis, Konjunktivitis, Photophobie, trockene Augen
- Taubheit, Ohrenschmerzen
- Verletzungen oder Stürze
- Frösteln
- Zystitis, Nykturie, Brustvergrößerung,
Harninkontinenz, abnorme Ejakulation, genitales Ödem,
Anorgasmie
- verlängerte Erektion, Krampfanfälle
- Muskelschmerzen (in Fällen häufigerer als der
empfohlenen Einnahme)
Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse,
einschließlich Herzinfarkt, instabile Angina pectoris,
plötzlicher Herztod, ventrikuläre Arrhythmie,
zerebrovaskuläre Blutung, transitorische ischämische
Attacke, Hypertonie und Hypotonie wurden nach Markteinführung
im zeitlichen Zusammenhang mit dem Gebrauch von Sildenafil gemeldet.
Die meisten dieser Patienten, aber nicht alle, hatten vorbestehende
Risikofaktoren. Für viele Ereignisse wurde gemeldet, dass sie
während oder kurz nach dem Geschlechtsverkehr auftraten, und
für einige wenige, dass sie kurz nach dem Gebrauch von
Sildenafil ohne sexuelle Aktivität auftraten. Es ist
unmöglich zu unterscheiden, ob diese Ereignisse direkt mit
diesen Faktoren oder mit anderen Faktoren zusammenhängen.
PAH:
- Hautausschlag
