Simvastatin

Wirkstoffklasse Statine (Syn.: CSE-Hemmer, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren)

Fertigpräparate Zocor® Simvabeta® Gerosim®

Wirkung

Simvastatin hemmt die Cholesterinsynthese in der Leber und führt somit zu einer Senkung des Cholesterinspiegels im Blut (LDL-Cholesterin).

Wirkungsmechanismus

Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase hemmen die intrazelluläre Cholesterolsynthese in der Leber. Zu diesen gehört Simvastatin. Die Geschwindigkeit der Cholesterolbiosynthese wird durch die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase als Schlüsselenzym bestimmt. Sie katalysiert die Reduktion von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA, das aus drei Molekülen Acetyl-CoA entsteht, zu Mevalonsäure. Diese wird in mehreren Schritten über Isopentenyldiphosphat, Farnesyldiphosphat und Squalen zu Cholesterol verstoffwechselt (siehe Abbildungen).



Die HMG-CoA-Reduktasehemmer sind dem physiologischen Substrat der HMG-CoA-Reduktase, dem HMG-CoA ähnlich und haben eine höhere Affinität zur HMG-CoA-Reduktase als dieses. Die HMG-CoA-Reduktase wird kompetitiv gehemmt. Die intrazelluläre Cholesterolsynthese sinkt. Daraufhin steigt an der Oberfläche der Leberzellen die Anzahl der LDL-Rezeptoren, so dass vermehrt LDL und damit auch Cholesterol aus dem Plasma in die Leberzelle aufgenommen werden kann. Auf diese Weise kann LDL um 20-45% gesenkt werden, ohne dass die intrazelluläre Cholesterolkonzentration abnimmt. HMG-CoA kumuliert durch die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase nicht in der Zelle; es wird wieder zu Acetyl-CoA abgebaut und in den Intermediärstoffwechsel eingeschleust. Es besteht daher keine Gefahr der Akkumulation potentiell toxischer Steroid-Vorstufen.

Die Cholesterolsynthese wird durch die HMG-CoA-Reduktasehemmer nicht vollständig blockiert, so dass für den Aufbau von Zellmembranen und die Synthese von Steroidhormonen genügend Cholesterol zur Verfügung steht. Unter der Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren werden im Serum sowohl Gesamt- als auch LDL-Cholsterol und Apolipoprotein B (ein Membrankomplex des LDL-Cholesterols) reduziert, in geringerem Umfang zusätzlich VLDL-Cholesterol und Triglyceride. Der HDL-Cholesterol-Spiegel steigt, ebenso wie die Konzentration an Apolipoprotein A.

Untersuchungen ergaben Hinweise darauf, dass die unter HMG-CoA-Reduktase-Hemmern beobachtete Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse nicht nur mit der cholesterolsenkenden Wirkung, sondern mit weiteren Effekten auf Blutgefäßwand, Blutfluss und -zusammensetzung einhergeht. Mit der Hemmung des PDGF (platelet-derived growth factor) durch Störung der entsprechenden DNA-Synthese durch HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe wird die Makrophagen- und Plättchenmigration sowie die Proliferation von glatten Muskelzellen und Fibroblasten gehemmt, entsprechend die Plaquebildung in den Gefäßen reduziert. Zudem wurden antithrombotische Effekte gesehen.

Simvastatin ist ein Prodrug, dessen Lactonring in vivo enzymatisch hydrolysiert wird. Die entstehende beta-Hydroxysäure (Mevinolinsäure) besitzt strukturelle Ähnlichkeit mit HMG-CoA.

Die Wirksamkeit von Simvastatin bei der sekundären Prophylaxe der KHK-Mortalität wurde an Patienten mit vorbestehender koronaren Herzkrankheit und/oder anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt nachgewiesen (hoch signifikante Senkung der Inzidenz koronarer Todesfälle gegenüber Placebo). Da dies auch bei Patienten ohne Hyperlipidämien der Fall war, besteht die Möglichkeit, dass Simvastatin die Inzidenz schwerer kardiovaskulärer Ereignisse zusätzlich über andere Mechanismen verringert. Eine Verlangsamung der Progression koronarer Atherome wurde ebenfalls durch klinische Studien bestätigt.

Nebenwirkungen

Es handelt sich hier um eine weitgehend vollständige Liste der Nebenwirkungen, für genauere Informationen bzw. Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.