In Deutschland wurde Sitaxentan im Dezember
2006 eingeführt. In einem Rote-Hand-Brief vom 20. Dezember 2010
informierte Pfizer in Abstimmung mit der EMA und dem BfArM, dass Thelin®
(Sitaxentan) wegen nicht vorhersehbarer Verläufe schwerwiegender
Leberschädigungen freiwillig weltweit vom Markt genommen wird.
Wirkung
Sitaxentan ist ein
Endothelin-Rezeptorantagonist und war als Alternative zu Ambrisentan
und Bosentan als so genanntes Orphan-Arzneimittel zur Behandlung des
seltenen Lungenbluthochdrucks (Pulmonale Hypertonie, NYHA-Stadium III)
zugelassen.
Wirkungsmechanismus
Allgemeine Informationen zum
Wirkungsmechanismus der Endothelin-Rezeptorantagonisten finden sich hier.
Endothelin-1 (ET-1) ist ein in der Lunge vorliegendes, potentes
parakrines und autokrines gefäßaktives Peptid, das Fibrosen,
Zellproliferation, Herzhypertrophie und -umbau fördern kann und
entzündungsfördernd wirkt. Erhöhte ET-1-Konzentrationen
liegen im Plasma und Lungengewebe von Patienten vor, die an
Pulmonalarterienhypertonie sowie anderen Herz-Kreislauf-Störungen
und Bindegewebserkrankungen leiden (darunter Sklerodermie, akutes und
chronisches Herzversagen, Myokardischämie, systemische Hypertonie
und Artherosklerose), was auf eine pathophysiologische Rolle von ET-1
bei diesen Erkrankungen schließen lässt. Bei
Pulmonalarterienhypertonie und Herzversagen, in Abwesenheit von
Endothelin-Rezeptor-Antagonismus, stehen erhöhte
ET-1-Konzentrationen in enger Korrelation mit der Schwere und der
Prognose dieser Erkrankungen. Außerdem zeichnet sich
Pulmonalarterienhypertonie durch reduzierte
Stickstoffmonoxid-Aktivität aus.
Die ET-1-Wirkung wird durch Endothelin A-Rezeptoren (ETA), die auf den
glatten Muskelzellen vorliegen, reguliert sowie durch
Endothelin-B-Rezeptoren (ETB) auf den Endothelzellen. Die vorwiegenden
Wirkungen der Bindung von ET-1 an ETA sind Vasokonstriktion und
Gefäßumbau, während die Bindung an ETB die
ET-1-Elimination zur Folge hat sowie eine gefäßerweiternde
und antiproliferative Wirkung, die teilweise auf der Freisetzung von
Stickstoffmonoxid und Prostacyclin beruht. Sitaxentan ist ein potenter
(Ki 0,35 nM) und hochselektiver ETA-Antagonist. Die
ETA-Selektivität beträgt ca. das 6500-fache im Vergleich zu
ETB.
Gegenanzeigen
(Kontraindikationen)
Im
Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der
Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative
Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht
verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für
genauere Informationen bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Sitaxentan darf nicht angewendet werden bei:
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
- leichten bis schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A-C)
- erhöhten Aminotransferase-Werten vor Behandlungsbeginn
(Aspartat-Aminotransferase-Werte [AST] und/oder
Alanin-Aminotransferase-Werte (ALT) von 43× ULN).
Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin A, einem Wirkstoff, der
Organische-Anionen-Transportierende-Polypeptide (OATP) stark hemmt,
erhöhte die Cmin um das 6fache und führte zu einem 67%igen
Anstieg der AUC von Sitaxentan. Daher ist die Anwendung von
Sitaxentan-Natrium bei Patienten unter systemischer
Ciclosporin-Therapie kontraindiziert.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sitaxentan-Natrium bei
gleichzeitiger Gabe von anderen Therapeutika für PAH (z.B.
Epoprostenol, Sildenafil, Iloprost) wurden nicht im Rahmen
kontrollierter klinischer Studien erforscht. Daher ist bei einer
gleichzeitigen Anwendung Vorsicht geboten.
Schwangerschaft
- Es gibt keine Humandaten bezüglich der Anwendung von
Sitaxentan-Natrium während der Schwangerschaft. Bei Ratten zeigte
Sitaxentan-Natrium eine teratogene Wirkung. Die potenzielle Wirkung auf
den Menschen ist nicht bekannt.
- Sitaxentan-Natrium darf während der Schwangerschaft nicht
verwendet werden, es sei denn, es ist unbedingt notwendig, z.B. wenn
keine anderen Behandlungsoptionen vorhanden sind.
- Eine Behandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter darf wegen
der potenziellen teratogenen Wirkung von Sitaxentan-Natrium nur bei
Anwendung zuverlässiger Verhütungsmaßnahmen begonnen
werden. Falls erforderlich, sollte ein Schwangerschaftstest
durchgeführt werden.
Stillzeit
- Sitaxentan-Natrium wurde im Plasma der gestillten Jungen von
Rattenweibchen nachgewiesen, die mit Sitaxentan-Natrium behandelt
wurden, was darauf hindeutet, dass Sitaxentan-Natrium in der
Muttermilch vorhanden war. Es ist nicht bekannt, ob Sitaxentan in die
menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Frauen dürfen
während der Anwendung von Sitaxentan-Natrium nicht stillen.
Nebenwirkungen (unerwünschte
Wirkungen)
Es
handelt sich hier um eine
vollständige
Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen
bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Unerwünschte Wirkungen, ohne Angabe der Häufigkeit
- symptomatische Hepatitis
Sehr seltene unerwünschte Wirkungen (< 1/10000)
- ein Todesfall (symptomatische Hepatitis) bei einer Initialdosis von
600 mg Sitaxentan(Ende der Stoffinformation aus den Wirkstoffdossiers)
