Das Tetrahydroacridinamin Tacrin wurde
wegen
erheblicher Nebenwirkunegn (Hepatoxizität) vom Markt
zurückgenommen.
Wirkung
Tacrin ist ein reversibler Hemmstoff der
Acetylcholinesterase und wurde in den USA 1993 und in Deutschland 1995
als erste Substanz dieser
Gruppe zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit zugelassen. Es wirkt
indirekt parasympathomimetisch.
Wirkungsmechanismus
Bei den indirekten Parasympathomimetika
(Cholinesterase-Blockern) unterscheidet man neben den zentral wirksamen
Substanzen (wie Tacrin, Rivastigmin, Donepezil, Galantamin)
Carbamidsäure-Derivate
(Physostigmin-Gruppe) und Phosphorsäureester (Alkylphosphate).
Sie
reagieren reversibel mit dem esteratischen Zentrum des Enzyms
Acetylcholinesterase unter Bildung von Carbamidsäure- bzw.
Phosphorsäureestern des Enzyms. Dadurch wird der enzymatische
Abbau des Acetylcholins in cholinerge Synapsen verhindert. Als Folge
beobachtet man eine Verlängerung und Verstärkung
muskarinischer und nicotinischer Effekte des Acetylcholins. Es kommt zu
einer Erhöhung des Parasympathikustonus und des Tonus der
quergestreiften Muskulatur.
Während die Hydrolyse und damit die Regenierung des Enzyms bei
den
Carbamidsäure-Derivaten relativ rasch erfolgt, wird das
phosphorylierte Enzym nur sehr langsam gespalten. Man bezeichnet daher
- im strengen Sinne zwar nicht ganz korrekt, aber für die
Praxis
brauchbar - die Carbamidsäure-Derivate als reversible, die
Phosphorsäureester als irreversible Cholinesterase-Blocker.
Der therapeutische Nutzen solcher Cholinesterase-Hemmer liegt in der
Behandlung des Morbus Alzheimer, des Glaukoms und anderer
ophthalmologischer Erkrankungen, in der Verbesserung der
gastrointestinalen sowie der Blasenmotilität (z.B. bei
paralytischem Ileus und Harnblasenatonie) und in der Beeinflussung der
Aktivität der neuromuskulären Endplatte der
Skelettmuskulatur
wie es z.B. bei der Myasthenia gravis erwünscht ist.
Außerdem werden sie als Antidot eingesetzt bei Vergiftungen
mit
Atropin oder Phenothiazinen bzw. tricyclischen Antidepressiva und um
die Wirkung von so genannten "nicht-depolarisierenden"
Muskelrelaxantien (z.B. Curare und Alloferin) aufzuheben. Zu
depolarisierenden Muskelrelaxantien (z.B. Succinylcholin) verhalten sie
sich jedoch synergistisch.
An allen postganglionär parasympathisch innervierten
Drüsen
wird nach Gabe von Cholinesterasehemmstoffen die Sekretion gesteigert.
Dies betrifft Bronchial-, Speichel-, Tränen- und
Schweißdrüsen.
Tacrin ist
ein durch seine Liquorgängigkeit zentral wirksamer Hemmstoff
der
Cholinesterase. Im Gegensatz zum neueren Acetylcholinesterase-Inhibitor
Donepezil zeichnet sich Tacrin durch das Risiko der
Hepatotoxizität aus. Auch mit Tacrin kann
die Demenz vom
Alzheimer-Typ nicht geheilt werden.Tacrin ist ein Arzneistoff,
der
die kognitiven Leistungsfähigkeiten der Patienten wie Lern-
und
Gedächtnisfunktion sowie das logische Denkvermögen
und damit
die Lebensqualität der Alzheimer-Patienten und des
spezifischen
Umfeldes verändern kann. Studien zur Hochdosistherapie mit 160
mgTacrin/d wiesen eine Besserung der Alzheimer-Symptomatik mit drei
verschiedenen Tests (Alzheimers Disease Assessment Scale-Cognitive
Subscale [ADAS-Cog], Gesprächsverhalten [Clinican
Interview-Based
Impression, CIBI] sowie Final Comprehensive Assessment [FCCA]) nach.
Unsachgemäße Anwendung kann zu schweren
hepatotoxischen
Wirkungen führen, wobei bei der Anwendung der
erwähnten
Hochdosis-Therapie (160 mg/d) keine schwerwiegenden neuen
Nebenwirkungen im Vergleich zu niedrigeren Dosen hinzukommen.
Aufgrund der klinischen Daten konnte eine Wirksamkeitsdauer von bis zu
30 Wochen nachgewiesen werden.
Das Tacrin-Molekül besitzt eine gewisse
Ähnlichkeit zum
9-Aminoacridin, einem Natriumkanal-Blocker; gleichzeitig ist die
Struktur des 4-Aminopyridins enthalten, bei dem es sich um einen
Kaliumkanal-Blocker handelt. Allerdings sind für die Blockade
von
Kaliumkanälen etwa 5fache Tacrin-Konzentrationen im
Vergleich
zu den für die Hemmung der Acetylcholinesterase notwendigen
erforderlich. Daher ist ein direkter Einfluss dieser Eigenschaft auf
die therapeutische Wirkung unwahrscheinlich. Möglicherweise
besitzt Tacrin außerdem direkte
muskarinerge und
nicotinerge Wirkungen.
Gegenanzeigen
(Kontraindikationen)
Im
Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der
Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative
Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht
verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für
genauere Informationen bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Absolute
Gegenanzeigen
- Bestehende Lebererkrankungen und deren Folgeerscheinungen
- Entwicklung eines Ikterus bei vorheriger Behandlung mit Tacrin
(Gesamtbilirubin > 3 mg/dl oder 51 nmol/ml)
- Transaminasenanstieg über das Dreifache der Normwerte nach
vorherigem Therapieabbruch, der ebenso wegen Transaminasenanstiegs
stattgefunden hatte
- bestehende, unbehandelte Magen- oder Duodenalulzera
- bekannte Überempfindlichkeit gegen Tacrin, Acridinderivate
oder Cholinomimetika
- Alzheimer-Erkrankung im schweren Stadium oder andere Demenz-Formen
(Wirksamkeit von Tacrin nicht belegt)
- benigne Gedächtnisstörungen
- AIDS-bedingte neurologisch und psychiatrisch zu behandelnde
Störungen
- Schwangerschaft
- Kinder
- Frauen im gebärfähigem Alter
Relative
Gegenanzeigen
- Patienten, die sich einem chirurgischen Eingriff unter Narkose
unterziehen müssen (Interaktionen mit Anaesthetika und
Muskelrelaxantien vom Curare-Typ sowie anticholinerger
Prämedikation möglich)
- Patienten mit anamnestisch bekannter Epilepsie, Asthma, Magen- oder
Duodenalulzera bzw. viral oder durch Arzneistoffe induzierte Hepatitis
- Patienten mit Störungen von Darmperistaltik und
Sphinkterfunktion
- Patienten mit dem Risiko der Verstärkung kardialer
Arrhythmien durch vagotone Effekte (z.B. bei sick-sinus-Syndrom)
- Patienten, die Arzneistoffe mit bekannten Interaktionen mit Tacrin
einnehmen
Nebenwirkungen (unerwünschte
Wirkungen)
Es
handelt sich hier um eine
vollständige
Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen
bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
