Die
Gruppe der
Inhibitoren des Angiotensin-Konversions-Enzyms (angiotensin converting
enzyme, ACE) hemmt kompetitiv die Bildung des Octapeptids Angiotensin
II aus dem Decapeptid Angiotensin I.
Bei Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), z.B.
durch Natrium-Mangel im Plasma, Hypovolämie oder Abfall des
arteriellen Blutdrucks, wird aus den juxtaglomerulären Zellen
der
Nieren das Gewebshormon Renin in die Blutbahn freigesetzt. Dieses
spaltet aus dem alpha2-Globulin Angiotensinogen das Dekapeptid
Angiotensin I ab, welches wiederum durch Abspaltung zweier
Aminosäuren durch das Angiotensin-Konversions-Enzym, eine
Peptidyl-Dipeptidase, in das stark vasokonstriktorisch wirkende
Angiotensin II umgewandelt wird.
Die ACE-Hemmung führt zu einer Herabsetzung der Konzentration
von
Angiotensin II im Plasma, wodurch es zu einem verminderten
vasopressorischen Effekt und einer Abnahme der Aldosteron-Sekretion
kommt. Wenngleich diese Abnahme gering ist, kann es zu einem geringen
Anstieg der Kalium-Konzentration kommen, der mit Natrium- und
Flüssigkeitsverlust einhergeht. Aus dem Fortfall der negativen
Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion
resultiert
eine Erhöhung der Plasmareninaktivität.
Der blutdrucksteigernde Effekt von Angiotensin II wird durch die
zusätzliche Freisetzung von Adrenalin und Noradrenalin sowie
durch
eine Stimulation der Aldosteronfreisetzung verstärkt. Bei der
Senkung des Angiotensin II-Spiegels durch ACE-Hemmer werden somit
mehrere blutdrucksteigernde Mechanismen herabgeregelt.
Inzwischen ist allgemein akzeptiert, dass die Wirkungen der ACE-Hemmer
nicht ausschießlich über eine Erniedrigung von
zirkulierendem Angiotensin II zustande kommen. Einen hohen
physiologischen Rang hat auch die Hemmung lokaler
Renin-Angiotension-Systeme in verschiedenen Geweben, z.B. im Herzen, im
Gehirn oder in der Gefäßwand. Insbesondere diese
lokalen
Systeme werden für die Kontrolle des
Gefäßwiderstandes
und andere Funktionen in den Geweben vertantwortlich gemacht.
Das Angiotensin-Konversions-Enzym ist identisch mit der Kininase 2, die
die Degradation von vasodilatatorischen Kininen (z.B. Bradykinin) in
inaktive Metaboliten vermittelt. Daher führt die ACE-Hemmung
zu
einer erhöhten Aktivität des zirkulierenden und
lokalen
Kallikrein-Kinin-Systems und durch die Aktivierung des
Prostaglandin-Systems sowie die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO)
zu einer peripheren Vasodilatation. Es ist möglich, dass
dieser
Mechanismus an der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt
und für bestimmte Nebenwirkungen mitverantwortlich ist. So
werden
erhöhte Konzentrationen von Bradykinin und Substanz P, die
ebenfalls durch das Konversionsenzym abgebaut wird, für den
unter
ACE-Hemmern häufig beobachteten trockenen Reizhusten
verantwortlich gemacht.
Die Hemmung des Abbaus von Bradykinin wird auch für die
beobachteten anaphylaktischen Reaktionen unter der Therapie mit
ACE-Hemmern verantwortlich gemacht. Hierbei handelt es sich in der
Regel um die Potenzierung einer ohne den Einfluss des ACE-Hemmers nicht
bedrohlichen Bradykinin-Reaktion (Beispiel:
Desensibilisierungsreaktion).
Bei Herzinsuffizienz wird durch die Applikation eines ACE-Hemmers der
periphere systemische Widerstand gesenkt sowie die venöse
Kapazität erhöht. Mit der Reduktion von Vor- und
Nachlast
kommt es zu einer Abnahme des ventrikulären
Füllungsdrucks.
In der Folge wird eine Verbesserung der Belastungskapazität
des
Herzens und damit eine Steigerung des Herzminutenvolumens beobachtet.
Die Gabe von ACE-Hemmern bei der asymptomatischen Linksherzdysfunktion
nach Myocardinfarkt wirkt auf eine Verzögerung der Progression
einer Herzinsuffizienz hin. Die Behandlung der diabetischen
Nephropathie mit ACE-Hemmern beruht auf der Erkenntnis, dass die
Erkrankung aufgrund des entgleisten Stoffwechsels durch Hypertonie und
mesangiale Zellproliferation verursacht wird, wobei eine Ursache
für die Zellproliferation in der mitogenen Wirkung von
Vasokonstriktoren besteht. Hypertonie und Proliferation mesangialer
Zellen erhöhen die glomeruläre Permeabilität
für
Albumin und bewirken eine Glomerulosklerose mit sich steigernder
Albuminurie. Die durch Angiotensin II mitverursachte
Zellwandproliferation kann mit Hilfe der ACE-Hemmer reduziert werden.
ACE-Hemmer wirken zudem vasodilatatorisch an den
Nierengefäßen und verringern mit der
Filtrationsfraktion
auch die Albuminurie.
Bei Diabetes mellitus Typ II besitzen ACE-Hemmstoffe einen
hypoglykämischen Effekt und verbessern die Glucose-Toleranz.
Zurückgeführt wird dieser Effekt auf eine verbesserte
Insulin-Signaltransduktion über eine partielle Normalisierung
der
Insulin-Rezeptor-Substrat-1 (IRS-1) bzw. -2 (IRS-2) vermittelten
Aktivierung der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3). Darüber
hinaus scheint auch eine gesteigerte Durchblutung in
Insulin-empfindlichen Geweben (Skelettmuskel, Leber) zu diesem Effekt
beizutragen.
Im Vergleich zur Leitsubstanz Captopril
ist Fosinoprilat nach
Untersuchungen am Angiotensin I-Konversionsenzym aus Kaninchenlungen
auf Gewichtsbasis etwa dreimal so wirksam. Ähnliche Ergebnisse
lassen sich auch aus Ex-vivo-Studien an verschiedenen Rattengeweben
ableiten. Die inhibitorische Potenz von Fosinopril ist etwa
vergleichbar mit Enalapril, während Lisinopril etwa zweimal und
Ramipril
etwa viermal wirksamer ist. Wesentlich wirksamer sind mit
Quinaprilat, Benazeprilat, Perindoprilat und Lisinopril die anderen
neueren ACE-Hemmer.
