Wirkungsmechanismus der AT1-Antagonisten

Das aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) ist Angiotensin II, das u. a. durch Einwirkung von ACE (angiotensin converting enzym, Kininase II) aus Angiotensin I unter Abspaltung zweier Aminosäuren am C-terminalen Ende des Decapeptids gebildet wird. Angiotensin II bindet an spezifische Rezeptoren, die sich an den Zellmembranen verschiedener Gewebe befinden. Die Substanz besitzt eine Vielzahl physiologischer Wirkungen, insbesondere beeinflusst sie direkt und indirekt die Regulierung des Blutdrucks. Angiotensin II ist ein starker Vasokonstriktor und hat daher eine direkte pressorische Wirkung. An der indirekten Blutdruck-Steigerung sind eine Aktivierung des sympathischen Nervensystems, eine vermehrte Freisetzung von Aldosteron sowie Natrium- und Wasser-Retention beteiligt. Angiotensin II spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks, der Herzinsuffizienz sowie anderer kardiovaskulärer Erkrankungen und hat darüber hinaus Bedeutung in der Pathogenese der Endorgan-Hypertrophie und -Schädigung.
Für Angiotensin II sind 2 endogene Rezeptoren, der AT₁- und der AT₂-Rezeptor bekannt. Der AT₁-Rezeptor ist in vielen Geweben vor allem in adulten Geweben (z. B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebenniere, Niere, Herz) zu finden. Eine Aktivierung des Rezeptors durch Angiotensin II ruft wichtige biologische Wirkungen wie z. B. Vasokonstriktion, Aktivierung des sympathischen Nervensystems, Freisetzung von Aldosteron, Vasopressin und Katecholaminen, Gluconeogenese, Glykogenolyse, Förderung der Natrium-Retention und Proliferation glatter Muskelzellen hervor. Der AT₁-Rezeptor ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor.

Die biochemischen und funktionellen Eigenschaften des AT₂-Rezeptors sind bisher weniger gut bekannt. Er reguliert die Aktivität des Wachstumsfaktors, beeinflusst die Zellproliferation und ist an der fetalen Differenzierung und Entwicklung beteiligt. Die AT₂-Rezeptoren sind vor allem in fetalen Geweben weit verbreitet. In der Postnatalperiode nimmt ihre Dichte jedoch ab. In adulten Geweben finden sich AT₂-Rezeptoren in geringer Dichte im Uterus und in den Eierstöcken sowie in der Niere und Nebenniere, im Herzen und im ZNS. Unter bestimmten Bedingungen, z. B. nach experimenteller Myokardhypertrophie, Herzinfarkt oder Herzinsuffizienz, können AT₂-Rezeptoren jedoch offensichtlich re-exprimiert oder heraufreguliert werden. Der AT₂-Rezeptor soll gegenteilige Effekte zum AT₁-Rezeptor bewirken, wie z. B. Vasodilatation und Antiproliferation. Die Signaltransduktion des AT₂-Rezeptors erfolgt nicht über ein G-Protein.
Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten blockieren kompetitiv die Wirkung von Angiotensin II am AT₁-Rezeptor. Möglicherweise hemmen AT₁-Antagonisten das Renin-Angiotensin-System effektiver als ACE-Hemmer. ACE bildet nur einen Teil (ca. 15 %) des im Organismus entstandenen Angiotensin II. Durch Blockade des AT₁-Rezeptors ist es auch möglich die Wirkung des auf anderen Wegen entstehenden Angiotensin II (z. B. durch die Enzyme Chymase, Cathepsin G und Elastase) zu antagonisieren.
Alle Blutdruck-relevanten physiologischen und pathologischen Effekte von Angiotensin II werden über den AT₁-Rezeptor ausgelöst.

An den Widerstandsgefäßen kommt es über den second messenger Inositol triphosphat zu einer Calcium-Freisetzung, die zu einer Erhöhung der Kontraktilität führt. An der Nebennierenrinde aktiviert cAMP als second messenger eine Proteinkinase, die eine gesteigerte Produktion von Aldosteron hervorruft. Aldosteron seinerseits erhöht die Rückresorption von Natrium- und die Ausscheidung von Kalium- und Wasserstoff-Ionen. Gleichzeitig wird Wasser retiniert.
Unter anderem bei Natrium-Mangel im Blut und Abnahme der Nierendurchblutung wird Renin freigesetzt, welches über Angiotensin die Aldosteron-Ausschüttung fördert.
Angiotensin II erhöht direkt den Filtrationsdruck am Vas efferens. (Da die Aldosteron-Sekretion durch die Angiotensin-Antagonisten nicht vollständig gehemmt wird, wurde über eine Hyperkaliämie bisher noch nicht berichtet.)
Über eine an den Calcium-Kanal gekoppelte Reaktion erhöht Angiotensin die exozytotische Natrium-Freisetzung aus den sympathischen Nervenendigungen. Angiotensin kann die Zellproliferation und Migration entweder indirekt über eine Proteinkinase oder durch direkte Bindung an die AT₁-Rezeptoren des Zellkerns induzieren.
Durch die Blockade der AT₁-Rezeptoren werden die Aktivität der Phospholipase C, konsekutiv die Synthese von Inositol triphosphat und Diacylglycerol und damit die Blutdruck steigernden Wirkungen von Angiotensin kompensiert (Senkung der intrazellulären Calcium-Freisetzung aus dem endoplasmatischen Retikulum). Die durch AT₁-Antagonisten verursachte Blutdruck-Senkung ist nur im Niedrigbereich dosisabhängig. Die Effektivität nimmt nach Überschreiten einer optimalen Wirkstoff-Konzentration nur noch marginal zu.
Die antiproliferative Wirkung der AT₁-Antagonisten ist auf die Hemmung von Phospholipasen (und der davon abhängigen Transkription entsprechender messenger-RNS) zurück zu führen.
Auf Grund des Wegfalls der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Renin-Bildung kommt es zum Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität (PRA) und damit zum Anstieg der Plasma-Angiotensin II-Konzentration. Die antihypertensive Wirkung und die Suppression der Plasma-Aldosteron-Konzentration bleibt dennoch erhalten, was auf eine effektive Angiotensin II-Rezeptor-Blockade hinweist. Reflex-Tachykardie wird bei der Behandlung von Hypertonikern nicht beobachtet.

Der Fett-Stoffwechsel wird durch die Substanzen nicht negativ beeinflusst. Bei Patienten mit nephrotischem Syndrom dagegen werden die Konzentrationen von Lipoprotein (a), Apolipoprotein B, LDL- und VLDL-Cholesterol gesenkt. Bei dieser Patientengruppe wird, wie auch durch ACE-Hemmer, eine Proteinurie vermindert, da bei unveränderter glomerulärer Filtrationsrate (GFR) der renale Blutfluss erhöht wird. Ist das Renin-Angiotensin-System jedoch stimuliert, z. B. durch Natriumchlorid-Verarmung oder durch eine Nierenarterienstenose, dann können AT₁-Antagonisten, ebenfalls in Analogie zu den ACE-Inhibitoren, die GFR bis hin zum akuten Nierenversagen verringern.
Da durch die AT₁-Blockade auch die Proteinsynthese, Zellproliferation und Migration glatter Muskelzellen gehemmt werden, kann sich eine Behandlung mit Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten günstig auf die Entwicklung einer linksventrikulären Hypertrophie auswirken.

Auf dem Markt befindliche AT₁-Rezeptor-Antagonisten sind:

Wirkungsmechanismus der AT1-Antagonisten (Sartane)