Zu
den selektiven alpha1-Adrenozeptor-Antagonisten gehören neben
den Chinazolin-Derivaten, wie Prazosin,
Terazosin,
Doxazosin
auch Tamsulosin und Urapidil. Die selektiven
alpha1-Adrenozeptor-Antagonisten sind selektive kompetitive
Antagonisten an alpha1-Adrenozeptoren. Alpha1-Adrenozeptoren finden
sich im menschlichen Körper in der glatten Muskulatur (z.B. in
den
Blutgefäßen und im Urogenitaltrakt), im
Zentralnervensystem
und in der Leber, während in Herz und Niere des Menschen nur
wenige alpha1-Adrenozeptoren exprimiert werden.
Das Wirkprofil der alpha1-Adrenozeptor-Antagonisten ergibt sich deshalb
aus der Verteilung von Alpha-1-Adrenozeptoren in Organismus. Es hemmt
die durch Noradrenalin bewirkte Kontraktion der glatten Muskulatur und
führt zu einer Relaxation der Venen und Arterien sowie des
unteren
Urogenitaltraktes. Hierdurch kommt es zu einer Verminderung von
erhöhtem Blutdruck und dem Blasenauslasswiderstand, ohne dass
es
gewöhnlich zu einem reflektorischen Anstieg der Herzfrequenz
kommt. In Radioliganden-Bindungsstudien wurde nachgewiesen, dass ca.
70% der alpha1-Adrenozeptoren in der Prostata des Menschens zum Subtyp
alpha1A gehören.
Patienten mit Bluthochdruck weisen neben anderen Symptomen einen
erhöhten Tonus der Gefäßmuskulatur
(Sympathikustonus)
und einen erhöhten peripheren
Gefäßwiderstand auf. Der
Tonus der Gefäßmuskulatur wird durch adrenerge
Alpha-Rezeptoren reguliert. Periphere postsynaptische Alpha1-
(quantitativ überwiegend) und Alpha2-Rezeptoren sind
funktionell
an der Konstriktion der Arteriolen beteiligt, die durch endogenes
Adrenalin und Noradrenalin ausgelöst wird. Durch selektive
Alpha1-Blockade wird eine Erweiterung der Arteriolen hervorgerufen, die
in der Folge zu einer Abnahme des peripheren Widerstandes und zu einer
Blutdrucksenkung führt.
Die selektive Blockade postsynaptischer alpha1-Adrenozeptoren bedeutet
weiterhin, dass einerseits alpha1-vermittelte Effekte antagonisiert
werden, andererseits über präsynaptische
alpha2-Rezeptoren
vermittelte Wirkungen weitgehend unbeeinflusst bleiben. Daher besteht
kein nennenswerter Einfluss auf die negative Rückkopplung,
wodurch
unerwünschte Wirkungen wie Tachykardie, Diarrhoe,
erhöhte
Renin-Freisetzung und vor allem eine rasche Toleranzentwicklung
verringert werden.
Studien zeigen, dass eine Alpha1-Rezeptorenblockade neben der
antihypertensiven Wirkung ebenfalls zu einer Verbesserung des
Harnflusses bei Patienten mit chronischen, obstruktiven
Blasenentleerungsstörungen, wie bei der benignen
Prostatahyperplasie (BPH), führt. Das klinische Bild der
benignen
Prostatahyperplasie ist durch die intravesikale Obstruktion auf Grund
von anatomischen (statischen) und funktionellen (dynamischen) Faktoren
gekennzeichnet. Die funktionelle Komponente beruht auf der
Muskelspannung der glatten Muskulatur der Prostata, die von
Alpha-Adrenorezeptoren vermittelt wird. Die Aktivierung der
Alpha1-Adrenorezeptoren stimuliert die Kontraktion der glatten
Muskulatur und erhöht dabei den Tonus der Prostata, der
prostatischen Kapsel, des Harnleiters und des Blasengrundes und
führt somit zu einer Erhöhung des Widerstands beim
Harnabfluss. Dies wiederum resultiert in einer Obstruktion des
Harnabflusses und führt möglicherweise zu einer
sekundären Blaseninstabilität. Die Alpha-Blockade
wirkt
direkt an der glatten Prostatamuskulatur und führt damit zu
einer
Verringerung der intravesikalen Obstruktion.
Phenylephrin-induzierte Kontraktionen menschlichen Prostatagewebes
wurden in vitro durch die Alpha1-Rezeptor-blockierende Wirkung von
Terazosin aufgehoben.
Eine weitere Wirkung von alpha1-Adrenozeptor-Antagonisten des
Chinazolin-Typs betrifft den Lipidstoffwechsel. Durch Stimulation der
Lipoprotein-Lipase kommt es zu einer Abnahme der Triglyceride und einem
Anstieg des HDL-Cholesterols. Des Weiteren wird eine Hemmung von
Synthese und Sekretion der VLDL beobachtet, was zu einer Senkung der
Triglyceride und gegebenenfalls auch des Gesamtcholesterols
führt.
Ein Anstieg der LDL-Rezeptoren sowie eine Hemmung der HMG-CoA-Reduktase
und damit der Cholesterol-Synthese wird ebenfalls beschrieben.
Insgesamt ergibt sich eine Abnahme des LDL-Cholesterols.
