Zu
den Aminoglykosiden gehören die Antibiotika der
- Streptomycin-Gruppe (Streptomycin und Dihydrostreptomycin)
- Neomycin-Gruppe (Neomycin und Paromomycin) und
- Kanamycin-Gentamicin-Gruppe (Kanamycin, Amikacin, Gentamicin,
Tobramycin, Sisomicin und Netilmicin). Es handelt sich um Substanzen
mit tri- oder tetrasaccharidartiger Struktur, die als gemeinsamen
Bestandteil Streptamin oder Streptamin-Derivate enthalten. Der
Wirkungstyp der Aminoglykoside ist bakterizid. Dem breiten
Wirkungsspektrum im gram-negativen Bereich stehen ernste
Nebenwirkungen, insbesondere eine generelle Ototoxizität
gegenüber, die die therapeutische Anwendung limitiert.
Aminoglykoside greifen in die molekularbiologischen Prozesse der DNA
ein. Die DNA erfüllt zwei Funktionen, zum einen die
Replikation
mit dem Ziel der Zellvermehrung (autokatalytische Funktion), zum
anderen Transkription auf die mRNA (messenger RNA), die Translation auf
die tRNA (transfer RNA) sowie deren Übersetzung in die
Aminosäuresequenzen eines Proteins (heterokatalytische
Funktion).
Beim Vorgang der Transkription wird die Information eines
Teilabschnittes der DNA auf einen komplementären Teil eines
mRNA-Moleküls überschrieben. Durch die
Überschreibung
der Information in mRNA-Moleküle wird eine transportable
Teilinformation erhalten. Die mRNA enthält die Anweisung
für
die Herstellung eines bestimmten Proteins. Die Übersetzung
dieser
Nukleotid-Sequenz in die Aminosäurefrequenz eines Proteins
erfolgt
an den Ribosomen. Die Spezifität der richtigen
Aneinanderreihung
der Aminosäuren wird durch tRNA und spezifische Enzyme
(Aminoacyl-tRNA-Synthetasen) bewirkt. Die Proteinbiosynthese findet in
Polysomen statt, die aus Ribosomen und mRNA geformt werden, wobei sich
die Ribosomen der Bakterien aus 30S- und 50S-Untereinheiten zusammen
setzen.
Die eigentliche Proteinbiosynthese wird in drei weiteren Abschnitte
unterteilt: Initialphase, Elongationsphase
(Kettenverlängerung)
und Terminationsphase. In der Initialphase wird ein Startkomplex
gebildet, der sich aus mRNA, N-Formylmethionyl-tRNA und einer
ribosomalen Untereinheit zusammensetzt. Auf jedem Ribosomen existieren
zwei unterschiedliche Bindungsorte für tRNA: die Akzeptor-
(Aminoacyl-)Stelle sowie die Donor (Peptidyl-)Stelle. Die
Formylmethionyl-tRNA wird zunächst an die Akzeptorstelle
gebunden
und dann auf die Donorstelle übertragen.
In der Elongationsphase wird erfolgt der Aufbau der Peptidketten.
Aminoacyl-tRNA lagert sich an die Akzeptorstelle. Die
Aminosäure
wird unter Vermittlung einer Peptidyltransferase mit der Carboxylgruppe
des Formylmethionins verknüpft. Die tRNA wird freigesetzt und
die
Peptidyl-tRNA wandert von der Akzeptorstelle zur Donorstelle. Weitere
Zyklen mit Anlagerung von Aminoacyl-tRNA und Peptidverknüpfung
folgen. Die Reaktionsfolge wiederholt sich solange bis das Endcodon der
mRNA an der Akzeptorstelle erscheint.
Als Wirkungsmechanismus wurde gefunden,
dass
Aminoglykosid-Antibiotika die Proteinsynthese in der Translationsphase
hemmen, indem sie die Übertragung der Aminoacyl-tRNA von der
Akzeptorstelle auf die Donorstelle inhibieren. Sie werden dabei
reversibel an die beiden Untereinheiten des 70S-Ribosoms gebunden. In
höheren Konzentrationen kommt es außerdem zu
Fehlablesungen
des genetischen Codes von der mRNA (misreading), was zur Synthese von
Proteinen mit falscher Aminosäuresequenz führt
(nonsens-Proteine).
Der beschriebene Wirkungsmechanismus gilt
für alle
Aminoglykoside mit Ausnahme von Streptomycin. Der Wirkungsmechanismus
von Streptomycin als dem ältesten Vertreter der Aminoglykoside
ist
besonders intensiv untersucht worden. Diese Substanz bindet nur an die
30S-Untereinheit und verursacht dort eine
Konformationsänderung.
Dadurch wird die Bindung von N-Formylmethionyl-tRNA an die
30S-Unterienheit gehemmt und die Bildung des Startkomplexes verhindert.
Bestehende Komplexe werden instabil und zerfallen.
