Azol-Antimykotika
sind Substanzen, die fungistatisch und in höheren
Konzentrationen fungizid wirken. Der antimykotische Effekt dieser
Breitspektrumantimykotika ist auf eine
Hemmung der Ergosterol-Biosynthese auf der Stufe der 14-Desmethylierung
von Lanosterol (Hemmung der Lanosterol-Desmethylase)
zurückzuführen (Cytochrom-P450-abhängig),
wodurch es zu einer Kumulation von Ergosterol-Vorstufen
(hauptsächlich 24-Methylendihydrolanosterol) kommt. Da
Ergosterol ein essentieller Bestandteil der Zellmembran von Pilzen ist
(Membran-Fluidität), kommt es unter dem Einfluss der
Azol-Antimykotika mit einer Verzögerung ("lag-Phase"), die auf
den Verbrauch des zytoplasmatischen Ergosterols der Pilzzelle
zurückzuführen ist, zu einer starken
Veränderung der Membran-Zusammensetzung und -Eigenschaften. Es
kommt zu Abweichungen in der Permeabilität und zur Hemmung der
Aufnahme essentieller Substanzen wie Purin- bzw. Pyrimidin-Vorstufen
zur DNA-Synthese.
Gleichzeitig findet ein Verlust essentieller Substanzen aus der
Pilzzelle (Kalium, Aminosäuren) statt. Die RNS- und
Protein-Synthese wird gehemmt und Störungen des
Lipid-Stoffwechsels treten auf.
In höheren Konzentrationen kommt es dann zur Zell-Lyse
(fungizide Wirkung). Dabei besitzen Azol-Antimykotika mit einem
Triazol-Ring eine höhere Affinität zum Cytochrom P450
der Pilzzelle als Imidazol-haltige Derivate.
Hohe Azol-Konzentrationen führen zu einer Hemmung der
Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase), des
Schlüsselenzyms, das den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt
der Sterol-Synthese katalysiert.
Der Azol-bedingte Ergosterol-Mangel verändert den
Fettsäure- und Phospholipid-Stoffwechsel der Pilzzelle. Es
kommt zunächst zu einer verstärkten Bildung mehrfach
ungesättigter Fettsäuren. Diese können
jedoch nicht für die Membran-Fluidität oder das
Wachstum der Zelle nutzbar gemacht werden, da offenbar die Bildung der
Phospholipide beeinträchtigt oder ihr Abbau gesteigert ist.
Die angereicherten freien Fettsäuren schädigen die
Zelle.
Später werden
zudem vermehrt gesättigte
Fettsäuren kürzerer Kettenlänge gebildet,
was auf eine Hemmung der Fettsäure-Desaturase hinweist. Die
damit vermehrte Einlagerung von Palmitinsäureestern in die
Zellmembran verstärkt den Effekt des Ergosterol-Mangels auf
die Membranpermeabilität und die Aktivität
Membran-ständiger Enzyme.
Ferner interferieren die Azol-Antimykotika in höheren
Konzentrationen mit mitochondrialen und peroxisomalen Enzymen. Als
Folge kommt es zu einer toxischen Erhöhung der
Hydrogenperoxid-Konzentration durch vermehrte Oxidation der mehrfach
ungesättigten Fettsäuren bei gleichzeitiger Hemmung
der mitochondrialen Cytochrom C-Peroxidase und der Katalase, was
wahrscheinlich zum Zelltod beiträgt
("Hydrogenperoxid-Autodigestion"). Bei Dermatophyten hemmen die Azole
zudem in subinhibitorischer Konzentration die Sekretion der Keratinasen
und damit die Vermehrung dieser Keime.
Die humane Cytochrom-P450-abhängige Steroid-Synthese wird
durch Azol-Antimykotika erst in wesentlich höheren
Konzentrationen verglichen mit den für die funistatische
Wirkung benötigten beeinflusst.
Nach in vitro-Studien an menschlichen Fibroblasten hemmen die
Azol-Antimykotika in sehr hohen Konzentrationen die Synthese von
Cholesterol (essentieller Membranbestandteil bei Säugern). Aus
der unterschiedlichen Beeinflussung der Ergosterol- und
Cholesterol-Biosynthese durch verschiedene Azol-Antimykotika wird daher
eine unterschiedliche Toxizität und damit eine
unterschiedliche therapeutische Breite abgeleitet. Da andererseits
angenommen wird, dass die Azol-bedingte Hemmung der
Cholesterol-Biosynthese in vivo durch verstärkte Nutzung von
Cholesterol aus der Nahrung kompensiert wird, ist die klinische
Bedeutung dieses experimentellen Befundes zumindestens unklar.
Resistenz-Entwicklung:
Eine Azol-Resistenz scheint sich langsam zu entwickeln und ist
häufig auf mehrere genetische Mutationen zurück zu
führen. Es wurden verschiedene Resistenz-Mechanismen
beschrieben, darunter eine verringerte Affinität der
14α-Desmethylase zur Azol-Gruppe.
Ursache dieser verminderten Affinität kann eine
Überexpression oder eine Punktmutation in ERG11 sein, dem Gen,
das die 10α-Desmethylase codiert. In den meisten
Fällen ist die Azol-Resistenz auf die Expression eines
Efflux-Pumpensytems in den Pilz-Zellen zurück zu
führen. Bei Pilzen scheint es nicht zu einer
Übertragung der Resistenz-Gene zwischen nicht verwandten
Organismen zu kommen. Die Wahrscheinlichkeit, dass es in
großem Maßstab zu einer Abnahme der Empfindlichkeit
kommt, wie man dies von Bakterien kennt, ist gering.
Eine Kreuzresistenz zwischen Azol-Antimykotika ist für
Patienten beschrieben, die klinisch resistent gegen Clotrimazol waren.
