Benzodiazepine
stellen eine wichtige Gruppe innerhalb der sog. Tranquillantien dar.
Neben psychosedativen und hypnotisch-narkotischen Effekten wirken sie
anxiolytisch sowie (meist in hohen Dosen) zentral muskelrelaxierend und
antikonvulsiv. Dabei können die Gewichtungen der einzelnen
Wirkqualitäten untereinander bei den einzelnen Vertretern der
Benzodiazepine stark differieren.
Hauptangriffsort ist das limbische System (Regulation von Antrieb,
Stimmung, Affektivität). Benzodiazepine werden mit
unterschiedlicher Affinität stereospezifisch an
sättigungsfähige Bindungsproteine
(Benzodiazepin-Rezeptoren) im Zentralnervensystem (untergeordnet in
einzelnen peripheren Organen) gebunden. Diese Benzodiazepin-Rezeptoren
sind an den GABA (Gamma-Aminobuttersäure)-ergen Synapsen
lokalisiert. Die Benzodiazepin-Rezeptoren sind nicht Teil eines eigenen
neuronalen Systems, sondern mit einem GABA(A)-Rezeptoren-
Chloridkanal-Komplex an der postsynaptischen Membran assoziiert. Die
unterschiedlichen Bindungsstellen für GABA und Benzodiazepine
sind ionensensitiv und können sich gegenseitig in ihrer
Bindungscharakteristik beeinflussen.
Durch Bindung an den Benzodiazepinrezeptor kommt es postsynaptisch zu
einer Verstärkung der GABAergen inhibitorischen Effekte. Die
Benzodiazepine bewirken durch Bindung an den spezifischen Rezeptor eine
allosterische Veränderung des GABA-Rezeptors, die wiederum
nach Bindung von GABA an diesen Rezeptor zu einer häufigeren
Öffnung des Chloridkanals führt. Der erhöhte
Chlorideinstrom induziert eine Hyperpolarisation der Nervenzelle und
damit eine Inhibition der Depolarisation. Die Wirkung der
Benzodiazepine ist an die Anwesenheit von GABA gebunden.
Benzodiazepine lösen charakteristische Änderungen des
Wach- und Schlaf-Elektroenzephalogrammes aus und induzieren eine
Veränderung des zeitlichen Verhältnisses der
verschiedenen Schlafphasen und -stadien. Sie verlängern die
Gesamtschlafdauer, dabei ist möglicherweise die Dauer der
Schlafstadien 4 und der REM-Schlafphasen (paradoxer Schlaf)
verkürzt. Bei chronischer Anwendung nähert sich das
Verhältnis der Dauer der einzelnen Schlafphasen wieder dem
Zustand vor Behandlungsbeginn. Nach länger andauernder
Exposition kommt es zur physischen Toleranzentwicklung und nach
Absetzen zu einer moderat ausgeprägten reaktiven
Schlaflosigkeit (rebound Insomnie) sowie u.U. zu einer
Verlängerung der REM-Phasen (REM-rebound).
Die pharmakologisch begrenzte und geringe toxische Wirkung der
Benzodiazepine erklärt sich ebenfalls durch ihre indirekte
Wirkung (im Vergleich: Barbiturate aktivieren den Chloridkanal direkt
und sind damit bei Überdosierung wesentlich toxischer).
Für die meisten Benzodiazepine konnte zwischen den in
vitro-Bindungskonstanten am Rezeptorkomplex und den pharmakologischen
in vivo-Wirkungen eine gute Korrelation aufgezeigt werden, woraus sich
die unterschiedlichen klinischen Äquivalenzdosen der
Benzodiazepine herleiten lassen.
Die muskelrelaxierende Wirkung der Benzodiazepine beruht auf einer
Hemmung polysynaptischer spinaler Reflexe. Der
konzentrationsabhängige Synergismus von GABA und
Benzodiazepinen führt zu einer Abnahme der
Entladungsgeschwindigkeit von kritischen Neuronen in verschiedenen
Teilen des ZNS, wodurch die antikonvulsive Wirkung erklärt
wird. Analog können Angstgefühle und erhöhte
Vigilanz auf eine Hyperaktivität bestimmter exzitatorischer
Neurone (z.B. im limbischen System) beruhen. Die Wiederherstellung
eines Gleichgewichtes zwischen erregender und hemmender synaptischer
Aktivität durch Benzodiazepine könnte die
angstlösende und beruhigende Wirkung dieser Gruppe
erklären.
Benzodiazepine wirken Dosis-abhängig peripher
vasodilatatorisch, was in einer leichten Blutdruck-Senkung resultiert,
sowie (ebenfalls Dosis-abhängig) atemdepressiv.
Die Benzodiazepin-Wirkungen lassen sich durch Bicucullin und Picrotoxin
aufheben, klinisch wird der spezifische Rezeptor-Antagonist Flumazenil
eingesetzt.
Ungeklärt ist das Vorhandensein endogener Liganden bzw.
natürlicher Substrate für den
GABA(A)-Benzodiazepin-Chloridkanal-Komplex. In der Diskussion sind
beta-Carboline, ein Diazepam-Binding-Inhibitor (DBI) bzw. dessen
Peptid-Bruchstück Octadeca-Neuropeptid (ODN) sowie
möglicherweise endogene oder natürlich vorkommende
Benzodiazepin-Analoga.
