Chemisch
stellen Bisphosphonate stabile Analoga von anorganischem Pyrophosphat,
einem physiologischen Regulator des Knochen-Umsatzes, dar. Alle
Bisphosphonate besitzen eine hohe Affinität an Knochen-Gewebe,
werden bei der Resorption der Knochen-Substanz in Osteoklasten
aufgenommen und hemmen deren Aktivität. Der zu Grunde liegende
Mechanismus ist unterschiedlich bei Stickstoff-freien oder
Stickstoff-haltigen Bisphosphonaten:
- Als Mechanismus der Hemmung der Osteoklasten-Aktivität durch die
Stickstoff-freien Bisphosphonate, zu denen Etidronsäure,
Clodronsäure und Tiludronsäure gehören, gilt eine
Störung der ATP-Synthese. Dabei erfolgt eine Anlagerung des
Bisphosphonats an Aminoacyl-AMP, so dass nicht ATP, sondern ein nicht
hydrolysierbares ATP-Analogon entsteht. Auf Grund des hohen ATP-Bedarfs
für die Aufrechterhaltung der Osteoklasten-Aktivität
erklärt der durch die Bisphosphonate induzierte ATP-Mangel sowohl
die Verminderung der Aktivität als auch die vermehrte Apoptose der
Osteoklasten.
- Der Hemmung der Osteoklasten-Aktivität durch die
Stickstoff-haltigen Bisphosphonate (wie Alendronsäure,
Ibandronsäure, Zolendronsäure, Pamidronsäure,
Risedronsäure) liegt die Hemmung der Farnesylpyrophosphat-Synthase
zu Grunde, welche in Anwesenheit nanomolekularer Konzentrationen der
betreffenden Bisphosphonate erfolgt. In der Folge werden
Prenylierungsreaktionen (die Übertragung eines Farnesylrestes)
beeinträchtigt. Viele Proteine, darunter auch Moleküle, die
an der Regulation des Zytoskeletts, der Zelladhäsion und der
Weiterleitung der Signale von Wachstumsfaktoren beteiligt sind,
können z.B. ohne Isoprenylrest nicht an Phospholipid-Membranen
verankert werden. Konsekutiv wird die Adhäsion und damit die
Aktivität z.B. der Osteoklasten gehemmt und ihre Apoptose
eingeleitet.
- Für beide Mechanismen gilt, dass sich durch Affinität der
Bisphosphonate an den Knochen eine Art Wirkstoff-Depot bildet, da unter
den Bedingungen der Knochen-Resorption das direkt am Ort des Abbaus
gebundene Bisphosphonat in relativ hohen lokalen Konzentrationen frei
gesetzt wird. Osteoklasten sind von beiden Mechanismen besonders
betroffen, da sie bei der Resorption von Knochen-Substanz das jeweilige
Bisphosphonat verstärkt ins Zellinnere aufnehmen.
Bisphosphonate hemmen sowohl in vitro als auch in vivo die
Knochen-Resorption und senken bei Erkrankungen mit gesteigertem
osteoklastären Abbau erhöhte Calcium-Konzentrationen und
Phosphat-Spiegel im Serum auf Normwerte. Die Ausscheidung von Calcium,
Phosphat und Hydroxyprolin, einem Marker für den Knochenabbau,
wird unter der Behandlung mit Bisphosphonaten vermindert.
Osteoporose ist charakterisiert durch erniedrigte Knochenmasse, wodurch
sich ein erhöhtes Fraktur-Risiko u.a. der Wirbelkörper, des
Schenkelhalses und des distalen Radius, ergibt. Osteoporose tritt
sowohl bei Männern als auch bei Frauen auf. Die Inzidenz ist
jedoch höher bei Frauen in der Postmenopause, bei denen der
Knochen-Umsatz ansteigt und die Rate der Knochen-Resorption die der
Knochen-Neubildung übertrifft und so zu einem Verlust an
Knochen-Masse führt.
Daneben haben Wissenschaftler beobachtet, dass Bisphosphonate in vitro
die Aktivität und Bildung von Makrophagen hemmen. Da Makrophagen
eine Reihe Knochen-resorbierender Zytokine bilden und außerdem
Osteoklasten und Makrophagen auf dieselben Vorläuferzellen
zurückgehen, könnte zumindest ein Teil der Wirkung der
Bisphosphonate auf diesen Mechanismus zurückgeführt werden.
In vivo geht die Hemmung der durch Osteoklasten verursachten
Knochen-Resorption zumindest teilweise darauf zurück, dass sich
Bisphosphonate an den mineralisierten Knochen binden und dadurch die
Vorstufen der Osteoklasten daran hindern, an den Knochen zu gelangen
und sich zu reifen, knochenabbauenden Zellen umzuwandeln.
Bisphosphonate können, wenn sie geeigneten Lösungen zugesetzt
werden, die Bildung und Auflösung von Hydroxyapatit-Kristallen
verlangsamen. Diese Eigenschaft ist wahrscheinlich für die
Beeinträchtigung von Mineralisationsvorgängen verantwortlich,
die alle Bisphosphonate in hoher Konzentration bewirken. Es scheint
keine wesentlichen Unterschiede zwischen den verschiedenen
Bisphosphonaten hinsichtlich der Hemmung der Mineralisation zu geben,
sie unterscheiden sich jedoch hinsichtlich der Hemmung der
Osteoklasten-Aktivität. Der Abstand der Konzentration, die zu
einer Störung der Mineralisation und jener, die zu einer Hemmung
der Aktivität von Osteoklasten führt, ist bei den
Bisphosphonaten unterschiedlich groß.
Bezogen auf die antiresorptive Wirkung ist Etidronsäure die am
schwächsten wirksame Substanz. Ihre antiresorptive Wirkung dient
als Bezugsgröße für die anderer Bisphosphonate. So ist
Clodronsäure sowie Tiludronsäure etwa 10-fach,
Pamidronsäure etwa 100-fach, Alendronsäure etwa 500-fach, Ibandronsäure etwa 5000-fach stärker antiresorptiv wirksam als Etidronsäure
