Cylooxygenasen
sind Schlüsselenzyme bei der Synthese von Prostaglandinen aus
Arachidonsäure. Sie kommen in drei Isoformen vor:
Cyclooxygenase-1, -2 und -3 (COX-1, COX-2, COX-3).
COX-1 ist ein konstitutives Enzym, das in fast allen Zelltypen (z. B.
in Magen, Darm, Nieren, Thrombozyten) vorliegt und physiologische
Anpassungsreaktionen des Organismus steuert.
COX-2 hingegen wird nur in wenigen Geweben (Gehirn, Nieren,
Fortpflanzungsorgane) konstitutiv exprimiert. Dort wird eine
Beteiligung des Enzyms an physiologischen Vorgängen wie
Ovulation,
Implantation, Verschluss des Ductus arteriosus Botalli, Regulation von
Nierenfunktion und Funktionen des zentralen Nervensystems
(Fieber-Induktion, Schmerzempfindung und kognitive Funktion) vermutet.
Bei Bedarf induzieren z. B. Gewebeschädigungen und
Entzündungen durch proinflammatorische Stimuli wie Zytokine
(TNFα, Interleukin 1), Mitogene und/oder Wachstumsfaktoren
die
Bildung von COX-2.
Erhöhte COX-2-Spiegel finden sich in Makrophagen/Monozyten,
Endothel-Zellen, Chondrozyten, Osteoblasten sowie im Synovialgewebe von
Rheuma-Patienten.
Grundsätzlich wird die Expression von COX-2 mit
Entzündungen
in Verbindung gebracht. In vielen prämalignen
Läsionen (z. B.
bei adenomatösen kolorektalen Polypen) und epithelialen
Tumoren
werden erhöhte COX-2-Spiegel gefunden. Prostaglandine sind von
entscheidender Bedeutung für basale biologische Prozesse wie
Zellproliferation und -differenzierung.
In verschiedenen Modellen wurde herausgefunden, dass COX-2 an fast
allen Prozessen der Karzinogenese beteiligt ist, von der Tumor-Bildung
über die Angiogenese bis hin zur Metabolisierung. Unter
anderem
ist die Funktion als Peroxidase dafür verantwortlich, da sie
beispielsweise die Umwandlung von Benzpyren in ein Mutagen katalysieren
kann. Überexpression von COX-2 führt in betroffenen
Geweben
zu einer vermehrten Produktion von Wachstumsfaktoren wie dem vascular
endothelial growth factor sowie in vitro zu einer erhöhten
Mobilität von Tumor-Zellen. Über verschiedene
Mechanismen
wird die Apoptose der Krebs-Zellen verhindert.
Untersuchungen mit Hemmstoffen der
Cyclooxygenase haben gezeigt, dass nicht nur die Hemmung der COX-2,
sondern auch die zusätzliche Inhibition der COX-1 die
Entstehung
bzw. Ausbreitung maligner Tumoren reduzieren oder eine Remission
bewirken kann.
Das Isoenzym COX-3 kommt unter anderem im menschlichen Gehirn, im
Herzen und der Aorta vor und konnte durch Paracetamol gehemmt werden.
Es wurde daher vermutet, dass dieses Analgetikum über eine
selektive Hemmung der COX-3 im ZNS wirkt.
Die bisher bekannten nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) hemmen
COX-1 und COX-2 gleichermaßen. Die Suche nach selektiven
COX-2-Inhibitoren war mit der Erwartung verbunden, analgetische und
antiphlogistische Wirkungen zu erzielen, unerwünschte
Wirkungen
auf den Magen-Darm-Trakt, die Blutgerinnung und die Nieren aber zu
vermeiden. COX-2-Inhibitoren hemmen selektiv die COX-2, so dass die
COX-1 vermittelte protektive Wirkung auf die Magenschleimhaut oder die
COX-1 abhängige Thrombozytenfunktion erhalten bleibt.
Im Vergleich mit Diclofenac
und Ibuprofen ist das
Risiko für schwere gastrointestinale Schädigungen
(Perforationen, Ulzera, Blutungen) jedoch vergleichbar.
Die Nierendurchblutung, die u. a. von der Freisetzung von
Prostaglandinen abhängig ist, kann unter den Bedingungen einer
Hemmung der Cyclooxygenase (v. a. COX-1) bedrohlich absinken. Dies ist
insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren auch unter
Anwendung selektiver COX-2-Inhibitoren zu beachten.
COX-2-Inhibitoren hemmen nicht die Thrombozytenaggregation, da sie die
Biosynthese von Thromboxan A2 in den Thrombozyten nicht beeinflussen.
Sie verringern jedoch über die Hemmung der COX-2 systemisch
die
Bildung von Prostacyclin (Prostacyclin erweitert die
Gefäße,
verhindert die Plättchenaggregation sowie die Proliferation
der
glatten Gefäßmuskelzellen und wirkt als
physiologischer
Gegenspieler des gerinnungsfördernden Thromboxan A2). Das auf
diese Weise entstehende Übergewicht von Thromboxan
könnte
dazu führen, dass es unter einer Therapie mit
COX-2-Inhibitoren zu
erhöhtem Blutdruck, beschleunigter Atherosklerose, und einer
übersteigerten Reaktion auf eine Plaque-Ruptur kommt.
Eine Häufung kardiovaskulärer Komplikationen unter
Therapie
mit COX-2-Inhibitoren wurde bereits in mehreren Studien gezeigt. Die
Ergebnisse haben erkennen lassen, dass die Anwendung von einigen
Coxiben im Vergleich zu konventionellen NSAIDs (Rofecoxib oder
Etoricoxib vs. Naproxen bzw. tendenziell Celecoxib vs. Naproxen oder
Diclofenac) mit einem erhöhten Risiko für das
Auftreten von
Herzinfarkten verbunden sein kann.
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Coxibe (außer
Rofecoxib und
Valdecoxib) wird bei weit gehenden Anwendungsbeschränkungen
weiterhin als positiv bewertet.
