Arzneistoffe von A-Z
Alles zu Wirkstoffen
 



COX-2-Inhibitoren



 

Wirkungsmechanismus der COX-2-Inhibitoren

Cylooxygenasen sind Schlüsselenzyme bei der Synthese von Prostaglandinen aus Arachidonsäure. Sie kommen in drei Isoformen vor: Cyclooxygenase-1, -2 und -3 (COX-1, COX-2, COX-3).
COX-1 ist ein konstitutives Enzym, das in fast allen Zelltypen (z. B. in Magen, Darm, Nieren, Thrombozyten) vorliegt und physiologische Anpassungsreaktionen des Organismus steuert.
COX-2 hingegen wird nur in wenigen Geweben (Gehirn, Nieren, Fortpflanzungsorgane) konstitutiv exprimiert. Dort wird eine Beteiligung des Enzyms an physiologischen Vorgängen wie Ovulation, Implantation, Verschluss des Ductus arteriosus Botalli, Regulation von Nierenfunktion und Funktionen des zentralen Nervensystems (Fieber-Induktion, Schmerzempfindung und kognitive Funktion) vermutet.
Bei Bedarf induzieren z. B. Gewebeschädigungen und Entzündungen durch proinflammatorische Stimuli wie Zytokine (TNFα, Interleukin 1), Mitogene und/oder Wachstumsfaktoren die Bildung von COX-2.
Erhöhte COX-2-Spiegel finden sich in Makrophagen/Monozyten, Endothel-Zellen, Chondrozyten, Osteoblasten sowie im Synovialgewebe von Rheuma-Patienten.
Grundsätzlich wird die Expression von COX-2 mit Entzündungen in Verbindung gebracht. In vielen prämalignen Läsionen (z. B. bei adenomatösen kolorektalen Polypen) und epithelialen Tumoren werden erhöhte COX-2-Spiegel gefunden. Prostaglandine sind von entscheidender Bedeutung für basale biologische Prozesse wie Zellproliferation und -differenzierung.
In verschiedenen Modellen wurde herausgefunden, dass COX-2 an fast allen Prozessen der Karzinogenese beteiligt ist, von der Tumor-Bildung über die Angiogenese bis hin zur Metabolisierung. Unter anderem ist die Funktion als Peroxidase dafür verantwortlich, da sie beispielsweise die Umwandlung von Benzpyren in ein Mutagen katalysieren kann. Überexpression von COX-2 führt in betroffenen Geweben zu einer vermehrten Produktion von Wachstumsfaktoren wie dem vascular endothelial growth factor sowie in vitro zu einer erhöhten Mobilität von Tumor-Zellen. Über verschiedene Mechanismen wird die Apoptose der Krebs-Zellen verhindert.

Wirkung COX-2-Hemmer
Untersuchungen mit Hemmstoffen der Cyclooxygenase haben gezeigt, dass nicht nur die Hemmung der COX-2, sondern auch die zusätzliche Inhibition der COX-1 die Entstehung bzw. Ausbreitung maligner Tumoren reduzieren oder eine Remission bewirken kann.
Das Isoenzym COX-3 kommt unter anderem im menschlichen Gehirn, im Herzen und der Aorta vor und konnte durch Paracetamol gehemmt werden. Es wurde daher vermutet, dass dieses Analgetikum über eine selektive Hemmung der COX-3 im ZNS wirkt.
Die bisher bekannten nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) hemmen COX-1 und COX-2 gleichermaßen. Die Suche nach selektiven COX-2-Inhibitoren war mit der Erwartung verbunden, analgetische und antiphlogistische Wirkungen zu erzielen, unerwünschte Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt, die Blutgerinnung und die Nieren aber zu vermeiden. COX-2-Inhibitoren hemmen selektiv die COX-2, so dass die COX-1 vermittelte protektive Wirkung auf die Magenschleimhaut oder die COX-1 abhängige Thrombozytenfunktion erhalten bleibt.

Im Vergleich mit Diclofenac und Ibuprofen ist das Risiko für schwere gastrointestinale Schädigungen (Perforationen, Ulzera, Blutungen) jedoch vergleichbar.
Die Nierendurchblutung, die u. a. von der Freisetzung von Prostaglandinen abhängig ist, kann unter den Bedingungen einer Hemmung der Cyclooxygenase (v. a. COX-1) bedrohlich absinken. Dies ist insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren auch unter Anwendung selektiver COX-2-Inhibitoren zu beachten.
COX-2-Inhibitoren hemmen nicht die Thrombozytenaggregation, da sie die Biosynthese von Thromboxan A2 in den Thrombozyten nicht beeinflussen. Sie verringern jedoch über die Hemmung der COX-2 systemisch die Bildung von Prostacyclin (Prostacyclin erweitert die Gefäße, verhindert die Plättchenaggregation sowie die Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen und wirkt als physiologischer Gegenspieler des gerinnungsfördernden Thromboxan A2). Das auf diese Weise entstehende Übergewicht von Thromboxan könnte dazu führen, dass es unter einer Therapie mit COX-2-Inhibitoren zu erhöhtem Blutdruck, beschleunigter Atherosklerose, und einer übersteigerten Reaktion auf eine Plaque-Ruptur kommt.

Eine Häufung kardiovaskulärer Komplikationen unter Therapie mit COX-2-Inhibitoren wurde bereits in mehreren Studien gezeigt. Die Ergebnisse haben erkennen lassen, dass die Anwendung von einigen Coxiben im Vergleich zu konventionellen NSAIDs (Rofecoxib oder Etoricoxib vs. Naproxen bzw. tendenziell Celecoxib vs. Naproxen oder Diclofenac) mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Herzinfarkten verbunden sein kann.
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Coxibe (außer Rofecoxib und Valdecoxib) wird bei weit gehenden Anwendungsbeschränkungen weiterhin als positiv bewertet.




Sqpure Ihr Hersteller und Lieferant für natürliche Kosmetik