Calciumantagonisten
sind Wirkstoffe, die selektiv den transmembranären Einstrom
extrazellulärer Calcium-Ionen in Zellen des Myokards und der
glatten Muskulatur hemmen, indem sie v.a. an die alpha1-Untereinheit
des spannungsabhängigen Calciumkanals vom L-Typ binden (4
L-Typ-Kanäle: Ca(v)1.1-1.4). Calciumantagonisten werden daher
heute - korrekter - als Calciumkanal-Blocker bezeichnet. Bei den reinen
Calciumkanal-Blockern, die in therapeutischer Dosierung keine
zusätzlichen Wirkungen auf andere Ionenkanäle
besitzen,
unterscheidet man - nach der Bindung an die verschiedenen
Bindungsstellen des L-Typ-Calciumkanals - Substanzen vom Dihydropyridin
(Nifedipin)-Typ, Verapamil-Typ und Diltiazem-Typ. Zum
Dihydropyridin-Typ gehören Nifedipin,
Nisoldipin, Nicardipin, Nitrendipin,
Nimodipin, Felodipin,
Isradipin, Nilvadipin, Amlodipin
und
Lacidipin, zum Verapamil-Typ Verapamil und Gallopamil, während
Diltiazem der einzige Vertreter der nach ihm benannten Gruppe ist.
Gemeinsam ist den Verbindungen dieser 3 Typen, dass sie durch die
Abnahme der intrazellulären Konzentration an freien
Calcium-Ionen
in unterschiedlich starkem Maße
- an der glatten Gefäßmuskulatur zu einer
Erniedrigung des
Gefäßmuskeltonus und damit zu einer Vasodilatation
führen,
- am Herzen die Aktivität der Calcium-abhängigen
Myosin-ATPase verringern, wodurch der Umsatz an energiereichem Phosphat
und damit der Sauerstoffbedarf abnimmt. Durch diese Hemmung der
elektromechanischen Kopplung kommt es zu einer Abschwächung
der
Kontraktilität des Herzens (negativ inotrope Wirkung). Es
kommt zu
einer Reduktion der Nachlast und - weniger deutlich - der Vorlast.
An den Koronarien greifen die Calciumkanal-Blocker nicht nur an den
Widerstandsgefäßen, sondern vor allem an den
großen
Arterienästen an und sind dort in der Lage, Koronarspasmen
aufzulösen. Die Kontraktilität der quergestreiften
Skelettmuskulatur wird von den Calciumantagonisten nicht beeinflusst,
da sie vorwiegend durch intrazelluläres Calcium gesteuert
wird.
Effekte auf andere glattmuskuläre Organe werden erst in sehr
viel
höheren, therapeutisch nicht relevanten Konzentrationen
beobachtet.
Neuere Untersuchungen haben ergeben, dass ein Teil der durch Wirkstoffe
vom Dihydropyridin-Typ bedingten Vasodilatation durch einen
Calciumkanal-unabhängigen Effekt in Form einer
verstärkten
endothelialen NO-Freisetzung zustande kommt, wodurch
zusätzlich
auch die Adhäsion von Leukozyten und die
Aktivierung/Aggregation
von Thrombozyten inhibiert werden könnte.
Unter bestimmten Bedingungen vermögen Calciumantagonisten die
Bildung atherosklerotischer Läsionen abzuschwächen.
Der
genaue Wirkmechanismus ist noch unklar, wahrscheinlich sind
NO-vermittelte Prozesse beteiligt, die zu einer verminderten
LDL-Aufnahme über den Scavenger-Rezeptor sowie zur Hemmung der
endothelialen Zelladhäsion und der myointimalen Proliferation
führen. Ob dieses Phänomen klinische Relevanz
besitzt, ist
noch unklar.
Calciumantagonisten zeichnen sich durch eine relativ gute subjektive
Verträglichkeit, auch bei älteren Patienten, aus.
Kohlenhydrat- sowie Lipid- oder Elektrolytstoffwechsel und
Nierenfunktion werden nicht in klinisch relevantem Ausmaß
beeinträchtigt. Calciumantagonisten besitzen eher eine leichte
natriuretische Wirkung, die zum antihypertensiven Effekt beitragen
kann. Die geringe Beeinflussung anderer Stoffwechselvorgänge
erlaubt den Einsatz von Calciumantagonisten auch bei Patienten, bei
denen Diuretika und/oder Betablocker kontraindiziert sind, z.B. bei
Diabetes mellitus, Gicht, Hyperlipidämien, obstruktiven
Atemwegserkrankungen oder peripheren Durchblutungsstörungen.
