Cephalosporine
gehören wie Penicilline
zu den Betalactam-Antibiotika (siehe
Abbildung).
In Cephalosporium-Arten kommen neben Abkömmlingen der
6-Aminopenicillansäure mit diesen chemisch verwandte Derivate
der
7-Aminocephalosporansäure vor.
Die natürlich vorkommenden Cephalosporine sind nur schwach
antibiotisch wirksam. Durch Einführung der verschiedenen
Seitenketten in den Positionen 3 und 7 am Betalactam-Gerüst
werden
antimikrobielles Wirkungsspektrum, Betalactamase-Stabilität,
Proteinbindung, Resorption aus dem GI-Trakt sowie Stabilität
gegen
Desacetylierung beeinflusst. Die günstigste Wirkung (hohe
antibakterielle Aktivität und besondere
Betalactamase-Stabilität) wird durch die Einführung
einer
2-Aminothiazolylgruppe sowie einer Oxim-Etherstruktur am
α-C-Atom
des 7β-Acylsubstituenten erreicht. Die Öffnung des
Betalactam-Ringes führt zum Verlust der antimikrobiellen
Wirksamkeit.
Der Wirkungstyp von Cephalosporinen ist bakterizid.
Betalactam-Antibiotika hemmen die bakterielle Zellwand-Synthese durch
Interferenz mit der Murein-Transpeptidase, die für die
Quervernetzung der linearen Glykopeptid-Stränge von Bedeutung
ist.
Außer den Transpeptidasen sind auch andere Enzymsysteme
gegenüber Betalactam-Antibiotika empfindlich, z. B.
Carboxypeptidasen und Endopeptidasen. Auch sie besitzen eine
regulatorische Funktion bei der bakteriellen Zellwand-Synthese. Die
Peptidasen werden auch als Penicillin-bindende Proteine (PBP)
bezeichnet. Man kennt mindestens 7 solcher Bindeproteine. Ihre Anzahl
variiert je nach Bakterienart. Wie die Betalactam-Antibiotika die
Bakterienzelle abtöten, ist letztlich nicht geklärt.
Früher wurde angenommen, dass die Bakterien passiv durch
osmotisch-bedingte Lyse absterben. Heute wird eher von einer
Beteiligung bakterieller autolytischer Enzyme ausgegangen, die durch
die Betalactam-Antibiotika aktiviert werden.
Cephalosporine wirken nur auf proliferierende Keime. Ruhende Keime, so
genannte Persister, sind dagegen unempfindlich (aber nicht resistent).
Eine geringgradige bakteriostatische Wirksamkeit kann beobachtet werden.
Entsprechend ihren Eigenschaften lassen sich die Cephalosporine in
Gruppen unterteilen:
- parenteral anwendbare Cephalosporine mit geringer
Cephalosporinase-Stabilität, so genannte Basis-Cephalosporine
- parenteral anwendbare Cephalosporine mit erhöhter bzw. hoher
Cephalosporinase-Stabilität, so genannte
Übergangscephalosporine bzw. Breitspektrum-Cephalosporine
- Oral-Cephalosporine mit geringer
Cephalosporinase-Stabilität, so genannte ältere
Oral-Cephalosporine
- Oral-Cephalosporine mit erhöhter
Cephalosporinase-Stabilität, so genannte neuere
Oral-Cephalosporine
Ein weiteres Unterscheidungsmerkmal ist das antimikrobielle
Wirkungsspektrum:
- Cephalosporine der 1. Generation decken ein schmales Erreger-Spektrum
hauptsächlich im gram-positiven Bereich ab (z. B.
Streptokokken,
Staphylokokken, einschließlich Penicillinase-Bildner, nicht
empfindlich sind Enterokokken). Im gram-negativen Bereich werden die
Keime mit unterschiedlicher Empfindlichkeit erfasst.
- Cephalosporine der 2. Generation weisen im Vergleich zu den
Vertretern der 1. Generation eine verstärkte antibakterielle
Wirksamkeit im gram-negativen Bereich, u. a. gegenüber
Haemophilus
influenzae und Enterobacteriaceae auf.
- Cephalosporine der 3. Generation unterschieden sich in ihrem
antimikrobiellen Spektrum z. T. erheblich. So stehen
Schmalspektrum-Cephalosporinen wie Cefsulodin (mit nahezu
ausschließlicher Aktivität gegen Pseudomonas
aeruginosa und
fehlender Wirksamkeit gegenüber Enterobacteriaceae und anderen
gram-negativen Keimen) Cephalosporine mit erweitertem Spektrum
gegenüber, die neben Staphylokokken und Streptokokken
(außer
Enterokokken) mit hoher Wirksamkeit auch Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae wie E. coli, Klebsiellen, Proteus und Salmonellen
sowie Serratia erfassen (so genannte Breitspektrum-Cephalosporine). Ein
Vertreter dieser Gruppe ist beispielsweise Cefotaxim.
Cephalosporine mit deutlich erweitertem Spektrum zeichnen sich vor
allem durch zusätzliche (unterschiedlich ausgeprägte)
Wirksamkeit gegenüber Pseudomonas bei allerdings gleichzeitig
geringerer Aktivität im gram-positiven Bereich aus. Hier ist
beispielsweise Ceftazidim zu nennen.
Schließlich weisen einige Cephalosporine der 3. Generation,
z. B.
Cefoxitin eine gute Wirksamkeit gegenüber anaeroben Keimen, z.
B.
Bacteroides-Arten, auf (so genannte Anaerobier-Cephalosporine). Die
Wirksamkeit gegenüber gram-negativen Erregern ist jedoch
geringer
als bei anderen Vertretern der gleichen Stoffgruppe.
Cephalosporine sind weitgehend unwirksam gegenüber
Penicillinase-bildenden gram-positiven Erregern (vorwiegend
Staphylokokken), die den Betalactam-Ring der Penicilline angreifen. Sie
sind z. T. stabil gegenüber Cephalosporinasen, die von
gram-negativen Bakterien gebildet werden. Allen Cephalosporinen
gemeinsam ist die fehlende Wirksamkeit bei Enterokokken.
Sekundäre Resistenzen sind selten und entwickeln sich unter
der
Therapie zumeist langsam, folgende Mechanismen sind bekannt:
- Ausbildung Plasmid- oder chromosomal codierter Betalactamasen
- Veränderung der Penicillin-bindenden Proteine im Sinne einer
Mutation vorhandener bzw. der Bildung zusätzlicher Proteine
mit
verminderter Affinität
- unzureichende Permeabilität der Zellwand für
Cephalosporine (gram-negative Keime)
- aktiver Transport des Cephalosporins aus der Bakterienzelle mittels
Efflux-Pumpen.
