Wirkungsmechanismus der Endothelin-Rezeptorantagonisten

Endothelin-1 gehört zu den stärksten derzeit bekannten Vasokonstriktoren. Es bildet zusammen mit den Typen Endothelin-2 und Endothelin-3 eine Gruppe von gefäßaktiven Peptiden aus 21 Aminosäuren. Nach Stimulation der Endothelzellen durch Hypoxie oder Ischämie wird innerhalb von Minuten die Synthese von Endothelin-1 in Gang gesetzt. Über 2 Vorstufen erfolgt die Umwandlung zu Endothelin-1 durch Endothelin-Converting-Enzyme (ECE). Endothelin-1 bindet an 2 Typen von Rezeptoren (ET-A- und ET-B-Rezeptor). ET-A-Rezeptoren finden sich vor allem auf glatten Gefäßmuskelzellen sowie auf Myozyten des Herzens. Die Interaktion von Endothelin-1 mit ET-A-Rezeptoren, die mit hoher Affinität erfolgt, ruft über eine Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration eine starke Vasokonstriktion hervor. Die Bindung von Endothelin-1 an ET-B-Rezeptoren, die auf Endothelzellen, im Intestinaltrakt sowie im ZNS vorkommen, hat dagegen die Elimination von Endothelin sowie eine vasodilatierende und antiproliferative Wirkung zur Folge, die zum Teil auf der Freisetzung von Stickstoffmonoxid und Prostacyclin beruht.

Endothelin-1 fördert Fibrosen, Zellproliferation, Herzhypertrophie und -umbau und wirkt entzündungsfördernd. Erhöhte Endothelin-1-Konzentrationen liegen im Plasma und Lungengewebe von Patienten vor, die an Pulmonalarterienhypertonie sowie anderen Herz-Kreislauf-Störungen und Bindegewebserkrankungen leiden, darunter Sklerodermie, akutes und chronisches Herzversagen, Myokardischämie, systemische Hypertonie und Atherosklerose, was auf eine pathophysiologische Beteiligung von Endothelin-1 bei diesen Erkrankungen schließen lässt. Bei Pulmonalarterienhypertonie und Herzversagen stehen erhöhte Endothelin-1-Konzentrationen in enger Korrelation mit der Schwere und der Prognose dieser Erkrankungen.

Endothelin-Rezeptorantagonisten sind gegen die starke vasokonstriktorische Wirkung von Endothelin gerichtet und senken erhöhten Blutdruck. Als erster Vertreter dieser Stoffklasse wurde 2002 Bosentan zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie zugelassen. Sitaxentan folgte im Jahr 2006. Mit Ambrisentan wurde 2008 ein weiterer Endothelin-Rezeptorantagonist eingeführt.

Bosentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptorantagonist mit Affinität sowohl zu ET-A- als auch zu ET-B-Rezeptoren. Es konkurriert mit Endothelin-1 und anderen Endothelin-Peptiden um die Bindung an ET-A- und ET-B-Rezeptoren. Die Affinität von Bosentan zu ET-A-Rezeptoren (Ki 4,1-43 nM) ist etwas höher als zu ET-B-Rezeptoren (Ki 38-730 nM). Es antagonisiert spezifisch ET-Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezeptoren. Bosentan verringert sowohl den pulmonalen als auch den systemischen Gefäßwiderstand, wodurch es zu einem Anstieg des Herzzeitvolumens ohne Anstieg der Herzfrequenz kommt. Außer zur Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie ist Bosentan auch zugelassen zur Reduzierung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose, die an digitalen Ulzerationen leiden.

Sitaxentan ist ein potenter und hochselektiver ET-A-Rezeptorantagonist (Ki 0,35 nM). Die Affinität zu ET-A-Rezeptoren ist ca. 6500-mal höher als zu ET-B-Rezeporen.
Ambrisentan besitzt ebenfalls eine hohe Selektivität für den Endothelin-A-Rezeptor.