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Glitazone



 

Wirkungsmechanismus der Glitazone (Thiazolidindione)

Die als orale Antidiabetika verwendeten Thiazolidindione (Glitazone) werden auch als Insulin(rezeptor)-Sensitizer bezeichnet. Sie wirken durch eine Verstärkung der intrazellulären Insulinwirkung der mit Diabetes mellitus Typ 2 verbundenen Insulinresistenz entgegen, ohne die Inselzellen des Pankreas zu belasten. Die blutzuckersenkende Wirkung ist an das Vorhandensein von Insulin gebunden. Damit greifen die Glitazone direkt in den Pathomechanismus der Erkrankung ein.

Angriffspunkt ist der im Zellkern lokalisierte Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptor gamma (PPAR gamma), an dem die Glitazone als selektive Agonisten wirken. PPAR gamma wird vor allem im Fettgewebe exprimiert und steuert dort die Bildung und Differenzierung von Fettzellen. Von PPAR gamma sind drei Isoformen beschrieben: PPAR gamma-1 konnte im Herzen, Darm, Niere, Pankreas, Milz und im Muskel nachgewiesen werden, während PPAR gamma-2 und -3 vor allem im Fettgwebe exprimiert werden. Nachfolgend kommt es zu einer Transkription von Genen, die an der Differenzierung von Präadipozyten und an der insulinvermittelten Glucose-Aufnahme peripherer Gewebe beteiligt sind. Die Expression von Leptin, Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha), Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) und anderer Zytokine und Mediatoren aus Fettzellen wird reduziert, während die Expression von adipocyte lipid-binding protein (aP2) und dem Glucose-Transporter GLUT-4, der maßgeblich für den erleichterten Transport von Glucose in Adipozyten und Skelettmuskel verantwortlich ist, erhöht wird. Neben dem insulinabhängigen Glucose-Transporter GLUT-4 wird auch die Expression und Translokation des insulinunabhängigen Transporters GLUT-1 gesteigert.
Im Fettgewebe und in der Skelettmuskulatur dient hauptsächlich der insulinsensitive Glucose-Transporter GLUT-4 zur Aufnahme des Zuckers in die Zelle, dessen Translokation aus dem Zytoplasma in die Membran durch die Signalkaskade hervorgerufen wird. Bei Insulinresistenz fehlt GLUT-4 in der Membran. TNF-alpha reduziert in höheren Konzentrationen in vitro die insulinstimulierte GLUT-4-Synthese und hemmt die Phosphorylierung der beta-Untereinheit des Rezeptors, einem der ersten Schritte der Signalkaskade. TNF-alpha-Konzentrationen steigen mit zunehmendem Körpergewicht. Das Zytokin wird für die Induktion der Insulinresistenz mitverantwortlich gemacht: Bei adipösen Diabetikern fanden sich ebenfalls erhöhte Konzentrationen. Der genaue Einfluss von TNF-alpha auf die Insulinresistenz ist aber noch nicht abschließend geklärt. Charakteristisch für die Insulinresistenz ist eine Fettstoffwechselstörung mit einer Erhöhung der freien Fettsäuren. Konsekutiv steigen die VLDL-Konzentrationen und durch die erhöhte Oxidation der freien Fettsäuren in der Leber wird die Gluconeogenese sowie die Glucoseabgabe der Leber stimuliert. Durch Eingriff in die intrazelluläre Signalkaskade verbessert sich die Wirkung des körpereigenen Insulins, womit die Insulinresistenz reduziert wird. Der Glucose-Transport in Fett- und Muskelzellen wird durch vermehrte Bereitstellung von Transportproteinen erleichtert. Auch die Anzahl der Insulinrezeptoren nimmt zu, womit die Insulinempfindlichkeit ansteigt. In Leberzellen kommt es durch Stimulation eines Schlüsselenzyms zu verstärkter Glykolyse. Bedingt durch den Wirkmechanismus kommt es unter einer Therapie mit Glitazonen nicht zu Hypoglykämien. Erhöhte Blutzucker- als auch Insulin-Konzentrationen sinken, wobei es bis zum vollen Wirkungseintritt einige Wochen dauern kann. Das Ansprechen auf die Therapie sollte nach 6 Monaten überprüft werden. Der HbA1c-Wert sinkt um mehr als einen Prozentpunkt.

Die im Verlauf der Therapie mit Glitazonen häufig beobachtete Gewichtszunahme ist wahrscheinlich durch eine stärkere Ausdifferenzierung der Adipozyten bedingt. Neu entstandene Fettzellen wandeln aufgenommene Glucose in Fett um, das sie speichern.
Außerdem können Glitazone die Ansprechbarkeit der Beta-Zellen gegenüber einem Glucosestimulus erhöhen. Die Regeneration der Betazellen durch Glitazone verläuft unabhängig von den Glucose-Plasmakonzentrationen. Da auch hier Insulinrezeptoren gefunden wurden, könnte es sich um einen direkten Effekt handeln. Der genaue Mechanismus ist noch nicht geklärt.
Das volle Ausmaß der Wirkungen der Glitazone ist noch nicht bekannt. Untersucht werden derzeit Auswirkungen auf die Zelldifferenzierung, die Induktion von Apoptose in verschiedenen malignen Geweben, eine Hemmung der Angiogenese sowie die Suppression inflammatorischer Prozesse.