Glucocorticoide
beeinflussen den Kohlenhydrat-, Eiweiß- und Fett-Stoffwechsel
mit
der Tendenz, dem Organismus auf Kosten von Eiweiß und Fett
Kohlenhydrate zur Verfügung zu stellen. So bewirken sie z. B.
einen erhöhten Eiweiß-Abbau in vielen Geweben zu
Gunsten
einer gesteigerten Gluconeogenese, bei Langzeitapplikation kommt es zu
einer Umverteilung des Körperfetts und zu einem Anstieg der
Fett-Deposition (Verstärkung der Adrenalin-Wirkung auf die
Lipolyse).
Die Adrenalin-Wirkung auf den Gefäß-Tonus und die
Erregbarkeit zentralnervöser Strukturen werden zudem
verstärkt (permissiver Effekt, pharmakodynamisch bedeutsam bei
der
verstärkenden Wirkung auf β-sympathomimetisch
vermittelte
Bronchodilatation bei asthmatischen Erkrankungen).
In physiologischen Konzentrationen dienen die Glucocorticoide durch
katabole und ergotrope Wirkungen der Adaption des Organismus an
Stress-Situationen.
Die therapeutische Anwendung der Glucocorticoide in pharmakologischen
Dosen (d. h. in unphysiologisch hoher Dosierung) beruht in erster Linie
auf ihren antiinflammatorischen, immunsuppressiven/antiallergischen und
antiproliferativen Eigenschaften.
Folgende molekularpharmakologische Mechanismen lösen den
spezifischen Glucocorticoid-Effekt aus: das Steroid-Molekül
diffundiert durch die Zellmembran, bindet an einen Zytosol-Rezeptor und
lagert sich zur Transkription an das Kern-Chromatin an. Dort erfolgt
die Induktion des Codes auf die mRNA, die nach Interaktion mit
zytoplasmatischen Ribosomen eine im Kern implizierte
Aminosäure
übersetzt (Translation). Der Hormon-Rezeptor-Komplex wird
anschließend in den Zellkern übernommen und
induziert die
Biosynthese spezifischer Proteine (z. B. Macrocortin), die die
eigentlichen pharmokodynamischen Glucocorticoid-Wirkungen realisieren.
Auf Grund dieses Mechanismus setzt die Wirkung auch bei parenteraler
Anwendung verzögert ein.
Für die Entzündungshemmung spielen neben
Einflüssen auf
die Zellbewegungen und -funktionen am Entzündungsort eine
indirekte Hemmung der Prostaglandin- und Leukotrien-Synthese sowie der
Bildung verschiedener anderer Mediator-Substanzen eine Rolle.
Arachidonsäure, Prostaglandine und Leukotriene werden in nur
noch
vermindertem Umfang freigesetzt bzw. synthetisiert. Hinzu kommt
möglicherweise eine Glucocorticoid-vermittelte Hemmung der
Gen-Transkription verschiedener Zytokine (z. B. IL-1, IL-6,
TNF-α). Daraus ergeben sich Endothel-abdichtende und das
Bindegewebe betreffende antiproliferative Wirkungen.
Die immunsuppressive Wirkung beruht auf Einflüssen der
Corticoide
auf alle Stadien der Immunantwort. Dieser Effekt kommt in erster Linie
durch den hemmenden Einfluss auf die Aktivität der Makrophagen
und
Lymphozyten zu Stande, wobei die von den T-Lymphozyten
abhängigen
zellgebundenen Reaktionen stärker betroffen sind als die durch
die
B-Lymphozyten vermittelten humoralen Reaktionen.
Die antiproliferative Wirkung der Glucocorticoide führt zur
Hemmung des Zellwachstums in vielen Organen, insbesondere zu einer
Hemmung der Fibroblasten-Bildung und der Kollagen-Synthese sowie der
Zellteilung.
Prinzipiell sind die lokalen Wirkungen der Glucocorticoide mit den
systemischen identisch.
Bei der (systemischen) Behandlung chronisch-obstruktiver
Atemwegserkrankungen wird außer der antiphlogistischen
Wirkung
eine Gefäß- und Membran-Stabilisierung und eine
Normalisierung der durch den Dauergebrauch von
β2-Sympoathomimetika herabgesetzten Ansprechbarkeit der
Bronchialmuskulator auf adrenerge Stimulation erreicht (permissive
Wirkung, s. o.).
Weitere Wirkungen einer exogenen Glucocorticoid-Zufuhr in
pharmakologischer Dosierung - insbesondere bei langfristiger Therapie -
lassen sich aus der Störung der
hypophysär-hypothalamischen
Regulationsmechanismen erklären. Die physiologische
Glucocorticoid-Sekretion der Nebennierenrinde wird in einer zirkadianen
Rhythmik - mit einem Maximum zwischen 6 und 8 Uhr morgens - durch die
Hypophyse gesteuert (Sekretion von adrenocorticotropem Hormon, ACTH).
Die Ausschüttung der glandotropen Hormone der Hypophyse (und
der
Releasing-Faktoren des Hypothalamus) wird durch die
Plasma-Konzentration der peripheren Hormone in einem Feed-back
Mechanismus reguliert. In Folge dieses Regelkreises wirkt eine
erhöhte Glucocorticoid-Konzentration, wie sie z. B. nach
exogener
Glucocorticoid-Zufuhr vorliegt, blockierend auf die Sekretion von ACTH
und weiterer hypophysärer Hormone (z. B. Gonadotropin,
Wachstumshormon). Dieser Effekt ist bei fluorierten Glucocorticoiden
stärker ausgeprägt als bei nicht-fluorierten
Derivaten.
Glucocorticoide fördern die Surfactant-Synthese in der Lunge.
Dieser Umstand wird ausgenutzt, um bei drohender Frühgeburt
die
Lungenreife des Fetus zu induzieren (maternale i.m. Behandlung).
