Wirkstoffe,
die Reaktionen des Immunsystems unterdrücken oder
abschwächen können, werden als Immunsuppressiva
bezeichnet. Im Gegensatz zu den nicht-selektiven Immunsuppressiva wie
etwa Glucocorticoiden oder einigen Zytostatika sind selektive
Immunsuppressiva spezifisch gegen bestimmte Strukturen oder Signalwege
von immunkompetenten Zellen gerichtet. Sie werden
hauptsächlich zur Prophylaxe der
Transplantatabstoßung, aber auch gegen Autoimmunkrankheiten
wie rheumatoide Arthritis, chronische Glomerulonephritis mit
nephrotischem Syndrom, Morbus Crohn sowie gegen Psoriasis vulgaris oder
schweren aktiven Morbus Bechterew (Spondylitis ankylosans) eingesetzt.
- Ciclsporin:
Das aus dem Pilz Tolypocladium inflatum gewonnene Polypeptid
Ciclosporin blockiert spezifisch und reversibel die ruhenden
Lymphozyten in der G0- oder G1-Phase des Zellzyklus. Die Substanz hemmt
die Produktion und Freisetzung von Lymphokinen einschließlich
Interleukin-2 oder T-Zell-Wachstumsfaktor. Sie ist indiziert zur
Prophylaxe der Transplantatabstoßung (Niere, Leber, Herz,
Herz-Lunge, Lunge, Pankreas), nach Knochenmarktransplantation
(Graft-versus-Host-Krankheit), bei schwerer endogener Uveitis, bei
schwersten therapieresistenten Formen der Psoriasis sowie bei
steroidabhängigem und steroidresistentem nephrotischen Syndrom.
- Tacrolimus:
Tacrolimus ist ein Stoffwechselprodukt des Pilzes Streptomyces
tsukubaensis, das strukturell keine Verwandtschaft zu Ciclosporin
aufweist. Die Substanz beeinflusst die zelluläre und humorale
Immunantwort. Wie Ciclosporin hemmt Tacrolimus die T-Zell-Aktivierung
durch hochaffine Bindung an das Zytosol-Protein FKBP12
(Macrophilin-12), das auch für die intrazelluläre
Kumulation von Tacrolimus verantwortlich ist. Dieser Komplex hemmt die
Ca2+-abhängige Protein-Phosphatase-Aktivität des
Calcineurin-Calmodulin-Komplexes und damit die Dephosphorylierung und
Translokation des Transkriptionsfaktors NF-AT (nuclear factor of
activated T-cells). Hierdurch wird in den T-Zellen der
Informationsfluss zwischen Membran und Kern unterbrochen. Die
Transkription des Interleukin-Gens (und damit die Synthese von IL-2,
IL-3, IL-4 und IL-5) sowie anderer Zytokin-Gene (zuständig
für die Synthese von z.B. gamma-Interferon, GM-CSF, TNF-alpha
oder IFN-gamma) unterbleibt. Außerdem wird die
Lymphokinin-Produktion und die Aktivierung zytotoxischer T-Zellen
(Killerzellen, hauptverantwortlich für
Organabstoßung) unterdrückt. Die von T-Helferzellen
abhängige B-Zell-Proliferation wird damit ebenfalls inhibiert.
In höheren Konzentrationen hemmt Tacrolimus auch die
Funktionen nicht-lymphoider Zellen. Es unterdrückt die
Interleukin 1-Freisetzung und die Produktion von TNF-alpha aus
Monozyten, ferner die IgE-vermittelte Freisetzung von Histamin und
Serotonin und die Degranulation von basophilen und neutrophilen
Granulozyten. Es fördert die Prostaglandin D2-Synthese und die
Leukotrien C4-Freisetzung aus Mastzellen. In aus gesunder menschlicher
Haut isolierten Langerhans-Zellen reduzierte Tacrolimus in vitro die
stimulierende Aktivität gegenüber T-Zellen. Ferner
wurde nachgewiesen, dass Tacrolimus die Freisetzung von
Entzündungsmediatoren aus Mastzellen der Haut sowie aus
basophilen und eosinophilen Granulozyten hemmt. Bei Patienten mit
atopischem Ekzem ging die Besserung der Hautschäden
während der Behandlung mit Tacrolimus-haltiger Salbe mit einer
Beeinträchtigung der Fc-Rezeptor-Expression auf den
Langerhans-Zellen und einer Reduktion ihrer
übermäßig stimulierenden Wirkung auf
T-Zellen einher. Tacrolimus wird zur Prophylaxe und Behandlung der
Transplantatabstoßung (Niere, Leber) und topisch bei
Neurodermitis eingesetzt.
- Inhibitoren von mTOR (mammalian target of rapamycin):
mTOR-Funktion in normalen Zellen:
mTOR ist ein Polypeptid aus der Familie der
Phosphatidylinositol-Kinase-ähnlichen Kinasen, das in normalen
Zellen die Aufnahme von Nährstoffen, einschließlich
Aminosäuren, Glucose und ATP, steuert. Dabei agiert mTOR als
sog. master switch des zellulären Katabolismus und
Anabolismus. Durch diese Schaltstelle wird bestimmt, ob sich Zellen
(auch Karzinomzellen) vermehren und/oder differenzieren. Ferner
reagiert mTOR auf Wachstumssignale, die durch den
PI3K/AKT/mTOR-Stoffwechselweg vorgegeben werden. In normalen Zellen
läuft die Aktivität des Pl3K-Stoffwechselwegs
reguliert ab. Die Zellreplikation wird über zwei sog.
Downstream-Stoffwechselwege kontrolliert, einmal durch das sog.
Eukaryotic initiation factor binding protein-1 (auch bekannt als
4E-BP1), zum anderen mittels der 40S ribosomalen Protein S6 Kinase
(auch bekannt als p70S6K1). Durch die vorgenannten Stoffwechselwege
kontrolliert mTOR die mRNSs-Translation, welche den Zellzyklus aus der
G1 in die S-Phase beschleunigt.
mTOR-Aktivierung in Karzinomzellen:
Bei Patienten mit Karzinomen wird der mTOR-Stoffwechselweg oft durch
eine Reihe von Wachstumsfaktoren, Rezeptoren und Signalproteinen
aktiviert, wobei die (zusätzliche) Dysregulation, z. B. durch
Mutationen wie beim Nierenzellkarzinom und anderen
Karzinomentitäten eine besondere pathologische Bedeutung hat.
Die Dysregulation des PI3K/AKT/mTOR-Stoffwechselweges kann
über exogene oder endogene Aktivierungen erfolgen. In
zahlreichen Karzinomen wurden Veränderungen sowohl in der zum
mTOR hinführenden ("upstream") als auch in der nach
geschalteten Signalübermittlung ("downstream") identifiziert.
Typische, den mTOR-Stoffwechselweg betreffende aktivierende Mutationen
sind:
- aktivierende Mutationen von PI3K, ABL, einigen
Rezeptor-Tyrosinkinasen und der Kinase des Ras-"pathway"
- verstärkte Signalweitergabe durch Akt und einige
Tyrosinkinase-Rezeptoren, die mTOR aktivieren
- sog. Loss of functions-Mutationen in Signalproteinen, die mTOR hemmen
wie TSC1/TSC2 und PTEN, ein negativer Regulator von Pl3K, die typische
Mutationen beim Nierenzellkarzinom darstellen.
Durch die Aktivierung von mTOR nimmt das Zellwachstum zu. Die Aufnahme
von Nährstoffen wird auf zellulärer Ebene
gefördert und die Neo-Angiogenese stimuliert.
Die Anwendung spezifischer Hemmstoffe der Serin/Threonin-Kinase mTOR
gilt als neue Strategie in der Krebstherapie. Inhibitoren von mTOR
können viele tumortypische biologische Eigenschaften wie
unkontrolliertes Zellwachstum, Neubildung von
Gefäßen, Aufnahme von Nährstoffen sowie den
zellulären Metabolismus blockieren. Letztlich wird die
Karzinomprogression auch verlangsamt, weil vaskuläre Perizyten
und endotheliale Zellen der Tumorgefäße in ihrem
Wachstum reduziert werden. Die antiproliferative Wirkung kommt
über eine Arretierung der G1-Phase des Zellzyklus zustande.
- Sirolimus (Hauptmetabolit von Temsirolimus):
Sirolimus hemmt die durch die meisten Stimuli ausgelöste
T-Zell-Aktivierung, indem es sowohl die Calcium-abhängige als
auch die Calcium-unabhängige intrazelluläre
Signaltransduktion blockiert. Studien zeigen, dass seine Wirkungen
durch einen Mechanismus ausgelöst werden, der sich von
Ciclosporin, Tacrolimus und anderen immunsuppressiven Substanzen
unterscheidet. Experimentelle Befunde lassen vermuten, dass Sirolimus
an das spezifische zytosolische Protein FKBP-12 bindet und dass der
FKBP-12-Sirolimus-Komplex die Aktivierung des "mammalian Target of
Rapamycin" (mTOR) hemmt, eine essentielle Kinase für die
Progression des Zellzyklus. Die Hemmung von mTOR führt zu
einer Blockade von mehreren spezifischen Signaltransduktionspfaden (z.
B. IL2-vermittelter Übergang der T-Zellen aus der G1- in die
S-Phase, allerdings wird die Bildung von IL2 nicht
unterdrückt). Das Nettoergebnis besteht in der zur
Immunsuppression führenden Hemmung der Lymphozytenaktivierung.
Sirolimus wirkt nicht auf die durch IL2-vermittelte Apoptose. Sirolimus
wird in Kombination mit Ciclosporin-Mikroemulsion und Corticosteroiden
eingesetzt zur Prophylaxe der Organabstoßung bei erwachsenen
Patienten mit einem gering bis mittelgradig erhöhten
immunologischen Risiko, die ein Nierentransplantat erhalten.
- Everolimus:
Everolimus wirkt als Inhibitor des Proliferationssignals. Die Substanz
übt ihre immunsuppressive Wirkung aus, indem sie die
Proliferation und damit die klonale Expansion antigen-aktivierter
T-Zellen hemmt, die durch die T-Zell-spezifischen Interleukine (z. B.
Interleukin-2 und Interleukin-15) gesteuert wird. Everolimus hemmt
einen intrazellulären Signalweg, der durch die Bindung dieser
T-Zell-Wachstumsfaktoren an die entsprechenden Rezeptoren
angestoßen wird und der normalerweise zur Zellproliferation
führt. Die Blockade dieses Signals durch Everolimus
führt zu einem Verharren der Zellen im G1-Stadium des
Zellzyklus. Everolimus wird in Kombination mit
Ciclosporin-Mikroemulsion und Corticosteroiden zur Prophylaxe der
Transplantatabstoßung nach allogener Nieren- oder
Herztransplantation eingesetzt.
- Pimecrolimus:
Pimecrolimus ist ein lipophiles Macrolacatam-Derivat von Ascomycin mit
anti-inflammatorischen Eigenschaften. Es ist ein zellselektiver
Inhibitor der Produktion und Freisetzung von pro-inflammatorischen
Zytokinen. Pimecrolimus bindet mit hoher Affinität an
Macrophilin-12 und inhibiert die Calicium-abhängige
Phhosphatase Calcineurin. Als Folge wird die Synthese von
inflammatorischen Zytokinen in T-Zellen blockiert.
