Wirkungsmechanismus der Makrolide

Die Makrolide (Antibiotika der Erythromycin-Gruppe) werden aus Streptomyces-Arten gewonnen. Sie haben glykosidischen Charakter und enthalten einen makrocyclischen Lacton-Ring, einen basischen Aminozucker und einen Neutralzucker. Zur Verbesserung der Resorption bei oraler Gabe werden die Substanzen meist in veresterter Form eingesetzt.
Makrolide besitzen einen vorrangig bakteriostatischen, in Abhängigkeit von Konzentration und Erreger teilweise auch bakteriziden Wirktyp.
Das Wirkungsspektrum der Erythromycin-Gruppe, das vorwiegend gram-positive Keime umfasst, stimmt innerhalb der Gruppe nahezu überein. Auch besteht innerhalb der Erythromycin-Gruppe weitgehend Kreuzresistenz.



Makrolide greifen in die molekularbiologischen Prozesse der DNA ein. Die DNA erfüllt zwei Funktionen, zum einen die Replikation mit dem Ziel der Zellvermehrung ("autokatalytische Funktion"), zum anderen Transkription auf die mRNA (messenger RNA), die Translation auf die tRNA (transfer RNA) sowie deren Übersetzung in die Aminosäuresequenzen eines Proteins ("heterokatalytische Funktion"). Beim Vorgang der Transkription wird die Information eines Teilabschnittes der DNA auf einen komplementäres mRNA-Molekül überschrieben. Durch die Überschreibung der Information in mRNA-Moleküle wird eine transportable Teilinformation erhalten. Die mRNA enthält die Anweisung für die Herstellung eines bestimmten Proteins. Die Übersetzung dieser Nukleotid-Sequenz in die Aminosäure-Frequenz eines Proteins erfolgt an den Ribosomen. Die Spezifität der richtigen Aneinanderreihung der Aminosäuren wird durch tRNA und durch spezifische Enzyme (Aminoacyl-tRNA-Synthetasen) bewirkt. Die Proteinbiosynthese findet in Polysomen statt, die aus Ribosomen und mRNA geformt werden, wobei sich die Ribosomen der Bakterien aus 30S- und 50S-Untereinheiten zusammensetzen.
Die eigentliche Proteinbiosynthese wird in drei weitere Abschnitte unterteilt: Initiationsphase, Elongationsphase (Kettenverlängerung) und Terminationsphase. Als Wirkungsmechanismus wurde gefunden, dass Makrolid-Antibiotika die Proteinsynthese in der Elongationsphase hemmen, indem sie die Übertragung der Aminoacyl-tRNA von der Aminosäure-Haftstelle auf die Peptid-Haftstelle inhibieren. Sie werden dabei reversibel an die 50S-Untereinheiten der Ribosomen gebunden.

Um die Proteinbiosynthese in Gang zu setzen, müssen sich die 30S- und 50S-Untereinheiten der Ribosomen zusammenlagern. Der Prozess der Zusammenlagerung der Vorläufer der 50S-Untereinheiten wird von den Makroliden gestört. Ist ein Komplex der ribosomalen 30S- und 50S- Untereinheit mit der mRNA gebildet, bindet die tRNA an die mRNA und sorgt mit Hilfe einer Peptidyltransferase für den Aufbau des Peptidfadens. Dieser wird durch einen Translationskanal durch die rRNA (ribosomale RNA) nach außen transportiert. In diesen Kanal lagern sich die Makrolide ein und verhindern so die Translokation. Die Hauptbindungsstelle ist das Adenin 2058 in der Domäne V der 23S rRNA. An dieser Stelle findet auch die Methylierung bei der Resistenz-Entwicklung statt.
Makrolide können in Makrophagen und Phagozyten aufgenommen werden, die Konzentrationen innerhalb dieser Zellen sind bedeutend höher als die des Extrazellulärraums. Hieraus resultiert eine besondere Eignung der Makrolide zur Bekämpfung intrazellulär persistierender Erreger, sie werden somit häufig gegen Legionellen, Chlamydien, Listerien oder Toxoplasmen eingesetzt. Die Aufnahme in die Phagozyten findet nach derzeitigem Kenntnisstand durch aktiven Transport statt.

Resistenz-Mechanismen:
Erworbene Resistenzen gegen Makrolid-Antibiotika beruhen meist auf einer enzymatischen Veränderung des Angriffsortes der Makrolide am Ribosom. Daneben sind auch direkte Inaktivierungen und aktive Ausscheidungen aus den Bakterien beschrieben. Die Resistenz-Entwicklung kann über Chromosomen oder Plasmide vermittelt oder induziert sein bzw. konstitutiv bestehen. Makrolid-resistente Bakterien erzeugen Enzyme, die zu einer Methylierung des bestimmten Adenin-Restes der rRNA und folglich zu einer Hemmung der Bindung des Antibiotikums an das Ribosom führen. Bei Vorhandensein dieses Resistenz-Mechanismus besteht bei Makrolid-resistenten Erregern im Allgemeinen eine Kreuzresistenz mit Lincosamiden und Streptogramin B. Clarithromycin gehört ebenfalls zu den potenten Induktoren dieses Enzyms. Zwischen Clarithromycin, Erythromycin und Azithromycin besteht eine vollständige Kreuzresistenz. Methicillin-resistente Staphylokokken und der Penicillin-resistente Streptococcus pneumoniae sind gegenüber Makroliden resistent.