Arzneistoffe von A-Z
Alles zu Wirkstoffen
 



Narkoanalgetika



 

Wirkungsmechanismus der Narkoanalgetika (Opioide/Opiate)

Die Wirkungen von Narkoanalgetika (Opioide, Opiate) lassen sich in zentrale und periphere Wirkungen unterscheiden:
Zentrale Wirkungen:
- Herabsetzung der Schmerz-Empfindung durch Aktivierung des antinocizeptiven, schmerzhemmenden Systems
- Unterdrückung nocizeptiver Impulse auf spinaler Ebene
- leichte Sedierung (ohne Amnesie)
- tranquilisierende Effekte (Beseitigung von Konflikt- und Angstgefühlen)
- Atemdepression durch Hemmung des Atemzentrums
- antitussive Wirkung durch Hemmung des Hustenzentrums
- euphorisierende, bei manchen Patienten aber auch dysphorisierende Effekte
- Veränderung der Schmerz-Bewertung im limbischen System
- Auslösen von Übelkeit und Erbrechen durch Stimulation der chemosensiblen Trigger-Zone in der Area postrema (initial) bzw. antiemetische Wirkung (Späteffekt in Folge Hemmung des Brechzentrums)
- Miosis in Folge Erregung des Okulomotorius-Kerns
- erhöhte Freisetzung von ADH, Diurese-Hemmung
- mögliche Toleranz-Entwicklung
Periphere Wirkungen:
- spastische Obstipation durch Reduktion der Motilität und Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur des Gastrointestinaltraktes
- verzögerte Magenentleerung durch Kontraktion des Pylorus
- Kontraktion der Gallen-Sphinkteren
- Steigerung des Tonus der Harnblasenmuskulatur und des Blasenschließmuskels
- orthostatische Reaktionen durch Verringerung des Blutgefäß-Tonus, zentrale Hemmung der Aktivierbarkeit des Sympathikus
- Hautrötung, Juckreiz und Urtikaria durch Histamin-Freisetzung
- Auslösen eines Bronchospasmus bei Asthmatikern
Narkoanalgetika wirken über eine Stimulation von Opioid-Rezeptoren. Diese sind sowohl im zentralen Nervensystem als auch in peripheren Organen zu finden, wenn auch in unterschiedlicher Dichte.
Die Stimulation präsynaptischer Rezeptoren führt zu einer an inhibitorische G-Proteine (Gi) gekoppelten Hemmung der Adenylatcyclase. Sekundär kommt es zu einer Hemmung der durch cAMP-aktivierten Proteinkinase A, wodurch Phosphorylierungsreaktionen gehemmt werden.
Präsynaptisch wird durch Reduktion der Öffnungswahrscheinlichkeit von Calcium-Kanälen eine Hemmung der Transmitter-Freisetzung bewirkt. Postsynaptisch kommt es über eine Erhöhung der Öffnungswahrscheinlichkeit von Kalium-Kanälen zu einer Hyperpolarisation der Neurone.

Es werden folgende Typen von Opioid-Rezeptoren unterschieden: μ-, κ- und σ-Rezeptoren. Diese lassen sich weiter in Subtypen differenzieren. Dabei werden den μ-Rezeptoren spinale und supraspinale Analgesie, Atemdepression (in Folge einer Senkung der Reaktion der respiratorischen Zentren auf CO2), Miosis, antitussive Wirkung, spastische Lähmung des Darms und die Vermittlung einer Abhängigkeit, den κ-Rezeptoren spinale Analgesie, Miosis, Sedierung und Toleranz-Entwicklung zugeschrieben. Der σ-Rezeptor wird nur bedingt zu den Opioid-Rezeptoren gerechnet, seine Reizung durch endogene Liganden löst σ-Rezeptoren Analgesie und v. a. psychotomimetische Effekte aus.
Klassische Narkoanalgetika wie Morphin wirken als volle Agonisten an Opioid-Rezeptoren, vor allem an μ-Rezeptoren.
Angriffspunkte der Opioide sind verschiedene Bereiche des Zentralnervensystems (ZNS), wobei Angriffe am Hinterhorn des Rückenmarks und am zentralen Höhlengrau des Mittelhirns von besonderer Bedeutung sind. Beide Bereiche sind besonders relevant für die Regulierung der Schmerzleitung und Schmerzempfindung. Auch körpereigene Opioid-Peptide und ihre Rezeptoren sind in diesen ZNS-Bereichen verbreitet. Neben den klassischen Vertretern der Opioid-Peptide (Endorphine, Enkephaline, Dynorphine) wurden Orphanin/Nozizeptin und Endomorphine gefunden.

Narkoanalgetika sind in der Anästhesie weit verbreitet.
Dabei sind ältere Substanzen wie Morphin oder Pethidin wegen unerwünschter Wirkungen (Histamin-Freisetzung, kardiovaskuläre Depression) in der Anwendung problematisch.
Neuere Verbindungen wie Fentanyl, Alfentanil, Sufentanil oder Remifentanil zeigen diese Effekte in deutlich schwächerer Ausprägung und sind deshalb zu Standard-Substanzen in der modernen Anästhesie geworden. Sie zeichnen sich durch gute Steuerbarkeit mit schnellem Wirkeintritt, fehlender Kumulation bei wiederholter Bolus-Gabe oder bei kontinuierlicher Infusion sowie schnelle Metabolisierung zu inaktiven Metaboliten aus.
Da alle genannten Narkoanalgetika μ-Rezeptor-Agonisten sind, weisen sie ein qualitativ gleiches Spektrum an erwünschten (Analgesie, Sedierung) und unerwünschten Wirkungen (Atemdepression, Bradykardie, Thorax-Rigidität, Übelkeit und Erbrechen) auf. Die pharmakokinetischen Unterschiede sind in erster Linie durch physikalisch-chemische Eigenschaften der einzelnen Verbindungen bedingt.
Das derzeit potenteste klinisch eingesetzte Narkoanalgetikum ist Sufentanil. Es wirkt 7- bis 10-mal stärker als Fentanyl oder Remifentanil. Die Wirkstärke von Alfentanil beträgt dagegen nur ein Drittel bis ein Viertel der von Fentanyl. Fentanyl ist ca. 100-mal stärker wirksam als Morphin.

Ein Opioid-Rezeptor-Antagonist bindet an die Rezeptor-Subtypen, ohne selbst eine intrinsische Aktivität zu besitzen. Naloxon bindet an μ-, κ- und σ-Rezeptoren. Damit sind Opioid-Rezeptor-Agonisten wie Morphin nicht mehr (allenfalls in sehr hohen Dosen) in der Lage, an die Rezeptoren zu binden und ihre intrinisische Aktivität zu entfalten. Opioide, die bereits an die Rezeptoren gebunden sind, werden dagegen auf Grund der höheren Affinität des Antagonisten von ihren Bindungsstellen kompetitiv verdrängt. Eine Ausnahme bildet Buprenorphin, welches eine sehr viel höhere Affinität zu den Rezeptoren aufweist. Die intrinsischen Wirkungen der Opioide wie Analgesie, Miosis, aber auch Überdosierungserscheinungen wie Atemdepression, werden aufgehoben, bei Opioid-Abhängigen kommt es zu schwersten Entzugserscheinungen.
Partielle Antagonisten wie Nalorphin antagonisieren überwiegend die μ-Rezeptoren. An den κ- und σ-Rezeptoren wirken sie teilweise als Agonisten.
Die Besetzung der Opioid-Rezeptoren bewirkt, dass bei Opioid-Abhängigen (nach vollzogener Opioid-Entgiftung) selbst hohe Dosen neu zugeführter Opioide ohne die gewünschte euphorisierende Wirkung bleiben. Dies führt dazu, dass das Verlangen nach dem Suchtstoff allmählich abnimmt und daher auf Dauer weniger Opioide genommen werden. Für eine erfolgreiche Entzugstherapie ist es jedoch wichtig, dass neben der regelmäßigen und ausreichend langen Einnahme des Opioid-Rezeptor-Antagonisten eine intensive psychotherapeutische Betreuung erfolgen und eine ausreichende Motivation des Patienten vorhanden sein muss.