Wirkungsmechanismus der Protonenpumpeninhibitoren (PPI)

Die in den Fundus- und Corpusdrüsen des Magens lokalisierten Belegzellen (Parietalzellen) sind für die Bildung der Magensäure zuständig. Stimuliert wird die Säuresekretion durch die Bindung von Histamin, Gastrin und Acetylcholin an die entsprechenden Rezeptoren der Parietalzelle. Als intrazelluläre Überträger der Information über die Rezeptoraktivierung (second messenger) dienen cAMP sowie Ca2+-Ionen, die unter Zwischenschaltung von Proteinkinasen eine Protonenpumpe stimulieren. Bei dieser Pumpe handelt es sich um eine H+/K+-ATPase, die K+-Ionen gegen H+-Ionen austauscht. Die hierfür benötigte Energie stammt aus der Umwandlung von ATP in ADP. Die sezernierten Protonen bilden mit den Cl-Ionen Salzsäure.


Das Ulcus ventriculi, das Ulcus duodeni und die Refluxösophagitis gehören zu den peptischen Erkrankungen, d.h. Erkrankungen des oberen Gastrointastinaltrakts, an deren Entstehung Säure beteiligt ist. Ursache ist entweder eine Störung der defensiven Mechanismen (-> unzureichende Mukosa-Barriere wegen Oberflächenepithel-Läsionen, unzureichende Schleimproduktion, behinderte lokale Durchblutung), ein Überwiegen der aggressiven Faktoren (-> gesteigerte Salzsäure- und Pepsinogensekretion, z.T. auch ungenügende Hydrogencarbonat-Sekretion des Pankreas) oder die Besiedelung der Magenschleimhaut mit Helicobacter pylori.

Durch Blockade der Pumpe kann die stärkste Unterdrückung der Salzsäuresekretion erreicht werden. Bei den bislang entwickelten Protoneninhibitoren handelt es sich um substituierte Benzimidazol-Derivate, die wegen ihrer Instabilität, insbesondere in saurem Milieu, als Arzneiform mit magensaftresistentem Überzug verabreicht werden. Nach Absorption des substituierten Benzimidazol-Derivates im Dünndarm gelangt der Protonenpumpeninhibitor über den Blutweg in die Canaliculi der Parietalzelle. Im dort herrschenden sauren Milieu werden die Protonenpumpeninhibitoren, die Prodrugs sind, protoniert, und über eine als Zwischenstufe entstehende Spiroverbindung in die entsprechende Sulfensäure umgewandelt. Unter Wasserabspaltung wird der eigentlich wirksame Metabolit, das cyclische Sulfenamid (nicht mehr membrangängig -> selektive Anreicherung in den Canaliculi) gebildet, das mit der α-Einheit der H+/K+-ATPase unter Ausbildung einer Disulfidbrücke reagiert und dadurch das Enzym irreversibel blockiert. Eine Enzymregeneration ist nur durch Neubildung möglich, so dass die Wirkung der Protonenpumpeninhibitoren trotz der kurzen Halbwertszeiten über 1-3 Tage anhält.

Da die Bildung des Spiroderivats durch Protonierung nur im sauren Milieu erfolgt, reichern sich die Protonenpumpeninhibitoren pH-abhängig am Wirkort an: je niedriger der pH-Wert, desto stärker die Anreicherung, und je schneller die Verstoffwechslung zum cyclischen Sulfenamid erfolgt, umso schneller setzt die Wirkung ein. Dies ist auch abhängig vom pKa-Wert des Protonenpumpeninhibitors, je kleiner der pKa-Wert, desto niedriger muss auch der pH-Wert des Milieus der Belegzelle sein. Protonenpumpeninhibitoren mit niedrigem pKa-Wert wirken erst dann, wenn die Säuresekretion mehr oder weniger vollständig aktiviert ist.
Protonenpumpeninhibitoren besitzen keine (oder nur eine schwache) antibakterielle Wirkung, sie erleichtern jedoch durch die anhaltende Anhebung des Magen-pH-Wertes die Eradikation von Helicobacter pylori [im Rahmen einer so genannten Tripeltherapie: PPI + 2 Chemotherapeutika (Clarithromycin, Amoxicillin, Metronidazol)].