Wirkungsmechanismus der nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR, NSAID)

Nichtsteroidale Antiphlogistika (Antirheumatika, NSAR) hemmen das mikrosomale, Membran-gebundene Enzym Cyclooxygenase, das in zahlreichen Geweben vorkommt. Dadurch wird die Produktion verschiedener Prostanoide, wie Prostaglandin E2 (PGE2), Prostacyclin (PGI2) und Thromboxan B2 (TXB2) gehemmt. Prostanoide spielen eine wesentliche Rolle als Mediatoren der Entzündungsreaktion und können in geeigneten experimentellen Modellen alle Kardinalsymptome der Entzündung (Calor/Wärme, Rubor/Rötung, Dolor/Schmerz, Tumor/Schwellung) hervorrufen. Mit PGE2 können Hyperämie und Fieber herbei geführt werden, PGE2 und PGI2 bewirken Vasodilatation mit Erythem, Hyperalgesie und Schmerz, sowie eine Permeabilitätssteigerung der Gefäße mit Ödem-Bildung.

Da die antiphlogistische Wirksamkeit der NSAR gut mit der Cyclooxygenase-Hemmung korreliert, wird dies als ihr hauptsächlicher Wirkmechanismus betrachtet.
Die analgetische Wirkung der NSAR ist - wie die Antipyrese - von der Serum-Konzentration abhängig. Neben der Hemmung der Prostaglandin-Synthese besitzen NSAR eine hemmende Wirkung auf die Chemotaxis und Phagozytose neutrophiler Granulozyten und Monozyten sowie auf die Freisetzung der Leukotriene LTB4 und LTC4. In vitro-Versuche mit Leukozyten-Peroxidase belegen einen neutralisierenden Effekt auf aktiven Sauerstoff (Radikalfänger).

Außer den therapeutisch genutzten analgetischen und antientzündlichen Effekten können ferner eine reversible Hemmung der ADP- sowie der Kollagen-induzierten Thrombozyten-Aggregation und als unerwünschte Begleiteffekte ulzerogene Wirkungen (Reduktion der Konzentration zytoprotektiver Prostaglandine der E-Reihe, Prostacyclin), eine Natrium- und Wasser-Retention und bronchospastische Effekte als Folge der Prostaglandin-Synthese-Hemmung gewertet werden. Als Auslöser der Bronchospasmen wird ein relatives Überwiegen bronchokonstriktorischer Leukotriene gegenüber der reduzierten Prostaglandin-Konzentration angesehen. Leukotriene entstehen ebenfalls aus Arachidonsäure (Lipoxygenase-Reaktion), jedoch ohne Mitwirkung der Cyclooxygenase. Auch die Reduktion der Wehentätigkeit und der Verschluss des Ductus arteriosus Botalli werden zumindest teilweise auf eine Verminderung der endogenen Prostaglandin-Synthese zurückgeführt.
Die Prototypen der NSAR hemmen die beiden Isoenzyme der Cyclooxygenase, COX-1 und COX-2 gleichermaßen.

Die COX-1 bewirkt als konstitutiv exprimiertes Enzym die physiologische Synthese von Prostaglandinen, z. B. im Magen, in Thrombozyten oder in der Niere. Eine Hemmung dieses Enzyms verursacht Nebenwirkungen in den COX-1 exprimierenden Organen. Die COX-2 ist dagegen durch verschiedene Faktoren (z. B. Zytokine) schnell induzierbar und wird bei Entzündungen, Schmerz-Reaktionen und anderen Gewebsschädigungen verstärkt exprimiert. Die antiphlogistische, analgetische und antipyretische Wirkung der NSAR kann daher hauptsächlich durch Hemmung der COX-2 erreicht werden, während zahlreiche unerwünschte Wirkungen der NSAR durch die COX-1-Hemmung erklärbar sind. Pharmaka, die selektiv die COX-2 hemmen, sollten deshalb weniger Nebenwirkungen verursachen.
Neuere Forschungsergebnisse haben allerdings gezeigt, dass auch die COX-2 in einigen Organen wie Rückenmark, Niere und Uterus konstitutiv exprimiert wird. Darüber hinaus wird die COX-2 im Rahmen verschiedener physiologisch bedingter Adaptationsvorgänge vermehrt gebildet.