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TCA



 

Wirkungsmechanismus der tricyclischen Antidepressiva (TCA)

Bei den tricyklischen Antidepressiva (TCA) handelt es sich um basisch substituierte tricyclische Diphenylamin- und Diphenylmethan-Derivate, mit ausgeprägten Struktur-Wirkungs-Beziehungen: je weniger das Dreiringsystem planarisiert ist, desto größer ist im Allgemeinen die antidepressive Wirkung. Die TCA lassen sich je nach herausragender Wirkungskomponente nach Kielholz und Pöldinger drei verschiedenen Typen zuordnen:

- TCA vom Desipramin-Typ wirken depressionslösend, stimmungsaufhellend und fast gleich stark antriebssteigernd (psychomotorisch aktivierend)
- TCA vom Imipramin-Typ weisen die größte stimmungsaufhellende Wirkung auf, psychomotorisch aktivierende und dämpfende Effekte sind ungefähr ausgeglichen (gleich niedrig)
- TCA vom Amitriptylin-Typ schließlich verfügen über ähnlich große den Antrieb steigernde Wirkungen wie die Desipramin-Typ-TCA, die 2. Hauptwirkung ist hier jedoch die psychomotorische Dämpfung (Antriebshemmung und Anxiolyse).

Der exakte Wirkungsmechanismus der TCA ist noch nicht geklärt, jedoch ist ein Eingriff in den Monoamin-Stoffwechsel und in die Neurotransmitter-Rezeptor-Wechselwirkungen experimentell abgesichert. TCA besitzen in unterschiedlichem Ausmaß eine Reuptake-Hemmung von Noradrenalin (NA) und/oder Serotonin (5-HT) aus dem synaptischen Spalt ins Axoplasma.
Sekundäre Amine hemmen vorrangig die Wiederaufnahme von NA (und haben eher den Antrieb steigernde Wirkung), tertiäre Amine hemmen stärker den 5-HT-Reuptake (und wirken im Allgemeinen stärker stimmungsaufhellend).
Zusätzlich werden präsynaptische alpha2-Rezeptoren (negativer Feed-back für die NA-Freisetzung) blockiert. Zusammen mit der NA-Reuptake-Hemmung führt dies zu einem Überangebot von NA im synaptischen Spalt. Dies wiederum löst eine Reihe von Gegenregulationen aus: es kommt präsynaptisch zu einer alpha2-Supersensitivität (Up-Regulation; verminderte NA-Synthese), postsynaptisch zu einer Subsensitivität von beta1-Rezeptoren, die über stimulierende G-Proteine an die Adenylatcyclase gekoppelt sind (Down-Regulation; geringere Produktion des second messenger cAMP) sowie zu einer Up-Regulation von (postsynaptischen) alpha1-Rezeptoren (unabhängig von einer direkten alpha1-Rezeptor-blockierenden Aktivität des TCA).

Weiterhin blockieren TCA verschiedene Rezeptoren, u.a. cholinerge, alpha-adrenerge und histaminerge Rezeptoren. So sind z.B. Amitriptylin und Doxepin ausgeprägte Histamin (H1)-Rezeptor-Antagonisten mit entsprechend stark sedierender Wirkung und mittelstarke Histamin (H2)-Rezeptor-Antagonisten, woraus eine Hemmung sowohl der basalen als auch der (durch Histamin, Gastrin, vagale Stimulation) stimulierten Salzsäure-Bildung in den Belegzellen der Magenschleimhaut resultiert. Die tertiären Amine sind Antagonisten an m-Cholino- und an alpha1-Adrenozeptoren (hypotensiver Effekt). Antagonisiert werden auch die Rezeptoren für 5-HT (5-HT1, 5-HT2, 5-HT3) z.B. von Amitriptylin und Nortriptylin. Die Stimulation des 5-HT2-Rezeptors hat eine Aktivierung der Phospholipase C zur Folge, wodurch vermehrt der second messenger Inositoltriphosphat gebildet wird, was letztlich zur Mobilisierung von intrazellulärem Calcium führt. Dieser Mechanismus wird folglich durch 5-HT2-Blockade unterbunden bzw. eingeschränkt. Somit verändern sich unter TCA-Therapie sowohl die Monoamin-Konzentrationen als auch die Rezeptorendichte der verschiedenen Neurotransmitter-Systeme und man erklärt daher die antidepressive Wirkung mit einem regulativen Eingriff in die zentrale neuronale Übertragung bzw. mit einer Verstärkung oder Abschwächung der Funktion von sekundären Botenstoffen.
Letzteres ist auch wichtig für einen weiteren Aspekt hinsichtlich chronopharmakologischer Modelle der Depression: der zirkadiane Rhythmus der Körperfunktionen ist bei depressiven Patienten im Vergleich zu gesunden Personen phasenverschoben (Phasenverkürzung, messbar z.B. an der cAMP-Konzentration). Somit greifen die TCA neben dem Monoamin-Stoffwechsel wohl auch in den Biorhythmus ein. Es wird angenommen, dass experimentell nachweisbare Langzeitveränderungen in der Reaktivität des neuroendokrinen Systems (Somatotropin, Melatonin, endorphinerges System) am Wirkmechanismus von TCA beteiligt sind.

Allen TCA gemeinsam ist eine ausgeprägte kardiotoxische Wirkung, v.a. bei Überdosierung, die an EKG-Veränderungen (u.a. QRS-Verbreiterung, Abflachung oder Inversion der T-Welle) zu erkennen ist und sich in Arrhythmien und Tachykardie, oft verbunden mit orthostatischer Dysregulation äußert.
Amitriptylin hydrochlorid und Amitriptylinoxid sind in allen verhaltenspharmakologischen und biochemisch-pharmakologischen Experimenten, die derzeit als Modelle bei der Suche nach antidepressiven Substanzen benutzt werden, wirksam.
Amitriptylinoxid weist ein dem Amitriptylin vergleichbares Wirkspektrum auf, allerdings mit geringeren sedierenden Eigenschaften als Amitriptylin.