Zidovudin ist ein nucleosidischer Hemmstoff
der Reversen Transkriptase (NRTI) des humanen Immundefizienz-Virus
(HIV). Der Arzneistoff hemmt als falsches Substrat das Virus-eigene
Enzym Reverse Transkriptase kompetitiv, weshalb die retrovirale RNA
nicht mehr in die menschliche Erbsubstanz DNA umgewandelt wird.
Wirkungsmechanismus
Nucleosidische Hemmstoffe der reversen
Transkriptase (NRTI) sind Virustatika. Es handelt sich um
2,3-Didesoxynucleoside, die durch intrazelluläre
Phosphorylierungsschritte zu 2,3-Didesoxynucleosid-5-triphosphaten
bioaktiviert werden.
Als falsches Substrat hemmen diese kompetitiv das Virus-eigene Enzym
reverse Transkriptase, welches bewirkt, dass die in Retro-Viren
vorhandene Erbsubstanz RNA in die beim Menschen übliche
Erbsubstanz DNA umgewandelt wird.
Zusätzlich kommt es zur Beendigung der DNA-Kettenbildung, da
die
fehlende Hydroxygruppe der falschen Bausteine eine Verknüpfung
nach 2 Seiten hin nicht ermöglicht.
Beispiele für Nucleosid-analoge Hemmstoffe der reversen
Transkriptase sind Abacavir, Zidovudin, Zalcitabin, Didanosin, Lamivudin, Stavudin und
Emtricitabin.
Die Behandlung mit einem NRTI oder einer Kombination von mehreren NRTI
senkt die Viruslast und bewirkt einen Anstieg der CD4-Zellzahl. Studien
zeigen, dass eine Kombination von Zidovudin + Didanosin, Zidovudin +
Lamivudin und Zidovudin + Zalcitabin das Fortschreiten der
Immunschwäche verzögert, das Auftreten von
Aids-definierenden
Infektionen vermindert und das Leben verlängert. Studien
zeigen
aber auch, dass sich dieser Nutzen mit der Zeit verliert. Der Grund
dafür liegt in der enormen Wandlungsfähigkeit des
HI-Virus.
Die Resistenz gegen einen Hemmstoff der reversen Transkriptase kann mit
einer Resistenz gegen eine andere Substanz aus dieser Klasse
(Kreuzresistenz) einhergehen.
Zwei Wege führen zur Entstehung einer Multi-Drug-Resistenz und
damit zu einer phänotypischen Resistenz gegenüber
Zidovudin
und allen anderen zugelassenen nucleosidalen
Reverse-Transkriptase-Hemmern. Im ersten Fall sind dies Mutationen an
den Codons 62, 75, 77, 116, und 151 der HIV-reversen Transkriptase, im
zweiten Fall kommt es zu einer Mutation am Codon 69 (T69S) sowie einer
Einfügung von 6 zusätzlichen Basenpaaren an derselben
Position. Liegt eines von beiden Mutationsmustern, die zur
Multi-Drug-Resistenz führen, vor, sind zukünftige
Optionen
stark eingeschränkt.
Zidovudin ist
ein Thymidin-Antimetabolit und besitzt als Virustatikum eine hohe in
vitro-Aktivität gegen Retroviren einschließlich des Humanen
Immundefizienz-Virus (HIV).
In infizierten wie in nicht infizierten Zellen wird unter enzymatischer
Katalyse durch die zelluläre Thymidinkinase aus Zidovudin als
Prodrug zunächst das Zidovudin monophosphat, anschließend
mit Hilfe der zellulären Thymidylatkinase das Di- und dann durch
einen weiteren Phosphorylierungsschritt (nicht-spezifische Kinasen) das
Triphosphat gebildet. Für eine antivirale Aktivität ist es
erforderlich, dass der letzte Schritt innerhalb der Wirtszelle erfolgt.
Zidovudin triphosphat hemmt die Aktivität der reversen
Transkriptase der Retroviren, während das Monophosphat
gleichzeitig in die virale DNA eingebaut wird. Die Folge ist der
Kettenabbruch bei der proviralen DNA-Synthese.
Zidovudin triphosphat hemmt die reverse Transkriptase bei einer ca.
100fach geringeren Konzentration als die DNA-Polymerase alpha der
Wirtszelle, was eine relative Selektivität darstellt (aus der
Relativität erklären sich die Nebenwirkungen einer Therapie
mit Zidovudin).
Der Zusammenhang zwischen in vitro-Empfindlichkeit des HIV
gegenüber Zidovudin und der klinischen Auswirkung der Therapie
wird noch untersucht. In vitro-Tests zur Empfindlichkeit sind nicht
standardisiert. Daher können die Ergebnisse abhängig von der
Methodik voneinander abweichen. Bei HIV-Isolaten von Patienten, die
über einen längeren Zeitraum mit Zidovudin behandelt worden
waren, zeigt sich eine verringerte Empfindlichkeit gegen Zidovudin. Die
bisherigen Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Häufigkeit und
Ausmaß der Verringerung der in vitro-Empfindlichkeit im
frühen Stadium der Erkrankung beträchtlich geringer sind als
bei fortgeschrittener Krankheit.
Durch die Verringerung der Empfindlichkeit mit dem Auftreten
Zidovudin-resistenter Stämme wird der klinische Nutzen von
Zidovudin in der Monotherapie begrenzt.
Zidovudin-resistente HIV-Stämme sind oft empfindlich
gegenüber Didanosin, Stavudin und Zalcitabin, Kreuzresistenzen
sind jedoch möglich, meist lässt die Empfindlichkeit auch
gegenüber den anderen Substanzen im Laufe einer
Langzeit-Behandlung mit Zidovudin nach.
Die Resistenz gegenüber Thymidin-Analoga ist gut charakterisiert
und wird durch die schrittweise Akkumulation von bis zu 6 spezifischen
Mutationen der reversen Transkriptase von HIV am Codon 41, 67, 70, 210,
215 und 219 verursacht. Die Viren erwerben die phänotypische
Resistenz gegenüber Thymidin-Analoga durch Kombination der
Mutationen an Codon 41 und 215 oder durch Akkumulation von mindestens 4
der 6 genannten Mutationen. Diese Thymidin-Analoga-Mutationen allein
führen nicht zu einer starken Kreuzresistenz gegenüber den
anderen Nucleosid-Analoga, was die nachfolgende Anwendung der anderen
zugelassenen Hemmstoffe der reversen Transkriptase ermöglicht.
Bei Untersuchungen von Lymphozyten aus peripherem Blut von 11
AIDS-Patienten zeigten sich mehr Chromosomenbrüche bei den mit
Zidovudin behandelten Patienten.
Nach einer Pilotstudie wird Zidovudin in die nukleäre
Leukozyten-DNA von Erwachsenen (einschließlich Schwangeren, die
Zidovudin zur Behandlung oder Transmissionsprophylaxe erhalten)
inkorporiert, bei Säuglingen von mit Zidovudin behandelten
Müttern wird Zidovudin ebenso in die DNA von Leukozyten aus
Nabelschnurblut inkorporiert.
Gegenanzeigen
(Kontraindikationen)
Im
Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der
Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative
Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht
verabreicht werden sollte) aufgelistet. Für
genauere Informationen bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Absolute Gegenanzeigen
- bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Zidovudin
- neutrophile Granulozyten <0,75 x 10E9/l
- Hämoglobin <0,75g/100 ml bzw. <4,65 mmol/l
- Neugeborene mit behandlungsbedürftiger Hyperbilirubinämie (Lichttherapie ausgenommen)
- Neugeborene mit Transaminase-Spiegeln, die den oberen Grenzwert des Normbereiches um mehr als das 5fache überschreiten
- Stillzeit
Relative Gegenanzeigen
- Hepatomegalie, Hepatitis oder andere bekannte Risikofaktoren für
Lebererkrankungen, Hepatosteatose (v.a. bei Frauen mit Adipositas,
erhöhtes Risiko einer Lactatazidose)
- Schwangerschaft (strenge Nutzen/Risiko-Abwägung)
Nebenwirkungen
(unerwünschte
Wirkungen)
Es handelt sich hier um eine
vollständige
Liste der bekannten Nebenwirkungen, für genauere Informationen
bzw.
Antworten auf Ihre Fragen nutzen Sie bitte das Forum
oder fragen Ihren Arzt oder Apotheker.
Unerwünschte Wirkungen, ohne Angabe der Häufigkeit
Behandlung der HIV-Infektion, Kausalzusammenhang möglich:
- Lipodystrophie (v.a. bei Langzeitbehandlung, höherem Alter),
Symptome: Verlust von fazialem und peripherem Unterhaut-Fettgewebe,
Vermehrung des intraabdominellen und viszeralen Fettgewebes,
Hypertrophie der Brüste, dorsozervikale Fett-Ansammlung
- Hypertriglyceridämie, Hypercholesterolämie, Insulin-Resistenz, Hyperglykämie
Prophylaxe der materno-fetalen HIV-Transmission:
- Frauen: leichte bis mittelschwere Anämien
- Neugeborene: verringerte Hämoglobin-Spiegel, reversibel innerhalb von 6 Wochen nach Therapieende
Kleinkinder nach Exposition in utero oder postnatal:
- mitochondriale Funktionsstörungen: hämatologische
Störungen (Anämie, Neutropenie), metabolische Störungen
(Hyperlactatämie, Lipase-Erhöhung, meist vorüber
gehend), spät auftretende neurologische Strörungen
(Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensstörungen)
- Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum
Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie
(ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder
residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren
klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen
führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der
ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende
Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte
mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-carinii-Pneumonie.
Sehr häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/10)
Behandlung der HIV-Infektion, Kausalzusammenhang möglich:
- Kopfschmerzen
- Übelkeit (abnehmend während der ersten Behandlungswochen)
Häufige unerwünschte Wirkungen (> 1/100)
Behandlung der HIV-Infektion, Kausalzusammenhang möglich:
- v.a. bei hohen Dosierungen (1200-1500 mg/d) und/oder
fortgeschrittenem AIDS-Stadium (insbesondere bei CD4-Zellzahlen
<100/mm3): Knochenmarkdepression (45%) mit Anämie (>= 6
Wochen nach Therapiebeginn, gelegentlich auch früher), Neutropenie
(>= 4 Wochen nach Therapiebeginn, gelegentlich auch früher,
Prädisposition bei vorbestehenden niedrigen Neutrophilen-Zahlen,
verringerten Hämoglobin-Werten, niedrigen Vitamin
B12-Serumspiegeln vor Therapiebeginn), Leukopenie (meist als Folge der
Neutropenie)
- Schwindel
- Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall
- v.a. bei vorbestehender Leberfunktionsstörung: erhöhte Leberenzym- und Bilirubin-Werte im Blut
- Myalgie
- Unwohlsein
Gelegentliche unerwünschte Wirkungen (> 1/1000)
Behandlung der HIV-Infektion, Kausalzusammenhang möglich:
- Thrombozytopenie, Panzytopenie (mit Knochenmarkhypoplasie)
- Dyspnoe
- Flatulenz
- Exanthem mit Juckreiz
- Myopathie
- Fieber, allgemeines Schmerzgefühl, Asthenie
parenterale Anwendung zusätzlich:
- lokale Reaktionen an der Applikationsstelle
Seltene unerwünschte Wirkungen (> 1/10000)
Behandlung der HIV-Infektion, Kausalzusammenhang möglich:
- Erythroblastopenie
- Anorexie, Lactatazidose bei fehlender Hypoxämie (in einigen
Fällen tödlich, normalerweise mit ausgeprägter
Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert, weitere mögliche
Begleiterkrankungen: Pankreatitis, Nieren- und/oder Leberversagen)
- Angst, Depression
- Schlaflosigkeit, Parästhesie, Schläfrigkeit, Konzentrationsschwäche, Konvulsionen
- Kardiomyopathie
- Husten
- Pigmentierung der Mundschleimhaut, Geschmacksstörungen, Dsypepsie, Pankreatitis
- Lebererkrankungen wie schwere Hepatomegalie mit Steatose
- Pigmentierung der Nägel und der Haut, Nesselsucht, Schwitzen
- häufigeres Wasserlassen
- Gynäkomastie
- Schüttelfrost, Brustschmerzen, Grippe-ähnliches Syndrom
Sehr seltene unerwünschte Wirkungen (< 1/10000)
Behandlung der HIV-Infektion, Kausalzusammenhang möglich:
- aplastische Anämie
- generalisierte motorische Schwäche
